加齢骨髄ニッチの高齢者造血腫瘍発症における病因論的意義の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19555
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / ニッチ / 脂肪化

研究実績の概要

申請者らは、ポリコーム抑制性複合体1 (PRC1) 構成因子であるBmi1 を全身で欠損させたマウスの骨髄ニッチが減少し、骨髄の脂肪化が著明に進行すること、この所見がヒトの加齢に伴い認められる骨髄の脂肪化と極めて類似したものであることを以前報告した（Oguro et al., J Exp Med 2006）。しかしながら、このマウスではBmi1 欠損により造血幹細胞の機能も障害されるため、よりニッチ細胞特異的なモデルが必要であると考えられた。そこで、レプチン受容体遺伝子座にCre が挿入されたLepR-Cre マウスを用いてBmi1 を骨髄ニッチの代表である傍血管間葉系ストローマ細胞特異的に欠損させたところ、加齢とともに骨髄の脂肪化が著明に進行し、造血幹細胞・前駆細胞が有意に減少すること、これに伴い髄外造血が亢進することを見出した。これは全身でBmi1 を欠損させたマウスの骨髄脂肪化よりも進行に時間を要するが、ニッチ細胞特異的な現象であり、加齢ヒト骨髄モデルとして有用である。また、この脂肪化はマウスに放射線照射を行ったあとの骨髄再生時により顕在化することが確認された。意外なことに、脂肪化の進行に伴い造血幹細胞の数は減少するものの、その機能は保たれることも確認された。次に、この脂肪化の過程に関わるニッチ責任因子の同定を試みた。脂肪髄モデルマウスより、LepR陽性傍血管間葉系ストローマ細胞ならびに脂肪細胞を分取し、RNA シークエンスにより、野生型コントロールと比較して発現変動する遺伝子群を抽出した。Nr2f2 (COUP-TFII)などの脂肪分化制御遺伝子がBmi1により直接的にその発現が抑制されることが明らかとなった。以上のデータから、Bmi1が骨髄ストローマ細胞の脂肪分化を抑制することにより、造血幹細胞ニッチの恒常性を保つことが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] PTC Therapeutics/Icahn School of Medicine at Mount Sinai/スローンケタリングがんセンター(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: PTC Therapeutics/Icahn School of Medicine at Mount Sinai/スローンケタリングがんセンター
• [国際共同研究] マルセイユがんセンター(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: マルセイユがんセンター
• [国際共同研究] Lund University(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Lund University
• [国際共同研究] オランダがん研究所(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: オランダがん研究所
• [雑誌論文] Bmi1 restricts the adipogenic differentiation of bone marrow stromal cells to maintain the integrity of the hematopoietic stem cell niche. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Hou LB, Miyagi S, Nitta E, Aoyama K, Shinoda D, Yamazaki S, Kuribayashi W, Isshiki Y, Koide S, Si S, Saraya A, Matsuzaki Y, van Lohuizen M, Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 76 ページ: 24-37
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2019.07.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bmi1 counteracts hematopoietic stem cell aging by repressing target genes and enforcing the stem cell gene signature. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Itokawa N, Yabata S, Koide S, Hou LB, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, Iwama A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 521 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma A, Jin J, Iwama A, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 ページ: 3695-3707
  • DOI: 10.1111/cas.14207
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 ページ: 2537-2549
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028522
  • 査読あり
• [雑誌論文] The chromatin-binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 ページ: 2495-2506
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞の加齢変化を規定するエピゲノム特性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第42回日本基礎老化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic alterations in aged hematopoietic stem cells and age-associated malignancies (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 第62回日本放射線影響学会大会
  • 招待講演
• [備考] 幹細胞分子医学分野HP
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/