Mdm2-p53を基軸とした卵巣機能調節と不妊治療への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19600
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 卵子成熟 / MDM2 / p53 / SF1 / 不妊 / マウスモデル / 卵丘顆粒膜細胞

研究実績の概要

卵巣のMdm2欠損マウスは排卵障害による不妊となり、Mdm2/p53の2重欠損マウスは正常な排卵の表現型を示すことが明らかとなった。Mdm2欠損マウスでは、卵子成熟の過程である卵丘膨化と卵子成熟の指標である卵核胞崩壊が障害されていた。マウス卵丘顆粒膜細胞を用いたマイクロアレイと定量的PCRの結果から、卵巣のMdm2欠損マウスの卵丘顆粒膜細胞で低下し、p53/Mdm2の2重欠損マウスの卵丘顆粒膜細胞では低下を認めない遺伝子としてステロイド産生因子1（SF1）を見出し、SF1のプロモーター領域にp53が結合することおよび転写調節することをChIPアッセイおよびルシフェラーゼアッセイで確認し、SF1がp53の転写調節によるターゲットであることが示された。卵巣におけるMdm2欠損によるp53の増加は卵子成熟を障害すること、p53の転写調節因子としてSF1が機能している可能性が示唆された。卵巣のコンディショナルノックアウトマウスを用いた解析で、p53増加を介した卵子成熟の過程の異常および不妊との関連が明らかとなった。ヒト検体を用いた解析で、ヒト体外受精患者において、卵子成熟不良の場合に卵丘顆粒膜細胞のMDM2発現とSF1発現が低下していることが示された。これらのことから、ヒトおよびマウスの卵丘顆粒膜細胞において、p53－MDM2－SF1軸が卵子成熟を調節していることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] University of Ottawa(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Ottawa
• [雑誌論文] Cancers associated with extraovarian endometriosis at less common/rare sites: A nationwide survey in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Mandai Masaki、Osuga Yutaka、Hirata Tetsuya、Enomoto Takayuki、Nakai Hidekatsu、Honda Ritsuo、Taniguchi Fuminori、Katabuchi Hidetaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: in press
  • DOI: 10.1111/jog.14244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of autophagy in theca cells induces CYP17A1 and PAI-1 expression via ROS/p38 and JNK signalling during the development of polycystic ovary syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Mutsumi、Yoshino Osamu、Nakashima Akitoshi、Ito Masami、Nishio Kazuyuki、Ono Yosuke、Kusabiraki Tae、Kunitomi Chisato、Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Hattori Katsushige、Orisaka Makoto、Osuga Yutaka、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 508 ページ: 110792～110792
  • DOI: 10.1016/j.mce.2020.110792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgens Increase Accumulation of Advanced Glycation End Products in Granulosa Cells by Activating ER Stress in PCOS (2020)
  • 著者名/発表者名: Azhary Jerilee M K、Harada Miyuki、Kunitomi Chisato、Kusamoto Akari、Takahashi Nozomi、Nose Emi、Oi Nagisa、Wada-Hiraike Osamu、Urata Yoko、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 ページ: pii: bqaa015
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropeptide Y regulates proliferation and apoptosis in granulosa cells in a follicular stage-dependent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Urata Yoko、Salehi Reza、Lima Patricia D. A.、Osuga Yutaka、Tsang Benjamin K.
  • 雑誌名: Journal of Ovarian Research 巻: 13
  • DOI: 10.1186/s13048-019-0608-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of endoplasmic reticulum stress mediates oxidative stress?induced apoptosis of granulosa cells in ovaries affected by endometrioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunitomi Chisato、Harada Miyuki、Takahashi Nozomi、Azhary Jerilee M K、Kusamoto Akari、Nose Emi、Oi Nagisa、Takeuchi Arisa、Wada-Hiraike Osamu、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Molecular Human Reproduction 巻: 26 ページ: 40～52
  • DOI: 10.1093/molehr/gaz066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of advanced glycation end products in follicles is associated with poor oocyte developmental competence (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Azhary Jerilee M K、Kunitomi Chisato、Nose Emi、Terao Hiromi、Koike Hiroshi、Wada-Hiraike Osamu、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Molecular Human Reproduction 巻: 25 ページ: 684～694
  • DOI: 10.1093/molehr/gaz050
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese nationwide survey on the cryopreservation of embryos, oocytes and ovarian tissue for cancer patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada Yuko、Harada Miyuki、Kunitomi Chisato、Kanatani Mayuko、Izumi Gentaro、Hirata Tetsuya、Fujii Tomoyuki、Suzuki Nao、Morishige Ken‐ichirou、Aoki Daisuke、Irahara Minoru、Tsugawa Koichiro、Tanimoto Mitsune、Nishiyama Hiroyuki、Hosoi Hajime、Sugiyama Kazuhiko、Kawai Akira、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 2021～2028
  • DOI: 10.1111/jog.14073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of oxidative stress in follicular fluid on embryos of patients undergoing assisted reproductive technology treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Terao Hiromi、Wada‐Hiraike Osamu、Nagumo Aiko、Kunitomi Chisato、Azhary Jerilee M. K.、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 1884～1891
  • DOI: 10.1111/jog.14040
  • 査読あり