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申請者らは子宮特異的にPten遺伝子を欠損させて子宮内膜癌を自然発症するマウス（Pten-PRcre）を作出したが、さらに卵巣を除去してプロゲステロンを連続投与することにより子宮間質肉腫を自然発症させることに成功した。一般にマウス子宮内膜間質は妊娠時のみ脱落膜化するが、子宮特異的にPtenを欠損したPten-PRcreの間質では胚の非存在下でもプロゲステロンの単独作用により脱落膜化しさらに悪性化したことから、野生型マウスでは、脱落膜化間質細胞の悪性化を抑制する因子が存在すると推測した。
本研究では、まず、Ptenを子宮上皮特異的に欠損したPten-LTFcre、子宮間質特異的に欠損したPten-AMHR2creマウスでは、プロゲステロンを投与しても間質に組織学的変化が観察されないという結果を得た。つまり上皮と間質両者のPten欠損が間質のがん化に必要であることが明らかとなった。また、一般的にPten欠損はPI3K/Aktシグナルを活性化するが、プロゲステロンを投与したPten-PRcreの間質ではMAPKシグナルの活性化が著しく上昇し、阻害剤を用いた実験からこのシグナルが間質のがん化を誘導していることが明らかとなった。次に、悪性化抑制因子を見出すことを目的として、野生型および子宮部位特異的にPten遺伝子を欠損したマウスで発現する遺伝子を比較した。その結果、Pten欠損およびP4投与によってがん化した間質細胞は、脱落膜細胞と形態が似ているだけでなく、脱落化マーカー遺伝子の発現が促進することが明らかとなった。また発現が野生型よりも肉腫で上昇していたFgfアイソフォームはがん化促進を、発現が減少していたTimp3や Ptgs1などはがん化抑制因子として機能している可能性を見出した。
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