ゲノム配列特異的アルキル化による転座型腎細胞癌に対する革新的新薬の創出

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19619
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
• 研究分担者: 杉山 弘 京都大学, 理学研究科, 教授 (50183843) ; 上久保 靖彦 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (60548527)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: 転座腎細胞癌 / 融合転写因子 / コンセンサス配列 / 抗がん剤 / 創薬

研究実績の概要

Xp11.2転座腎細胞癌は、転座により転写因子TFE３が様々な遺伝子と融合遺伝子を形成しており、これらの融合TFE3蛋白質が恒常活性型の転写因子として機能し発癌に寄与する事が、我々の研究を含めて近年明らかにされてきた。転座腎細胞癌は若年齢の腎細胞癌に占める割合が高く、進行例に対しては標準的治療法が確立されていない。融合TFE3の異常な転写活性によるゲノムワイドな転写の攪乱を制御することは、進行転座腎細胞癌に対する有効な治療戦略と考えられる。しかし転写因子を標的とした創薬は、これまで困難を極めて来た。本研究では、融合TFE3転写因子自体では無く融合TFE3転写因子が認識する塩基配列を標的として、DNAのアルキル化を誘導し得る中分子化合物を開発し、融合TFE3による異常な転写をゲノムワイドにブロックする画期的がん治療薬の創出に挑んだ。
融合TFE3転写因子のコンセンサス配列を標的とする中分子化合物を開発し、ドキシサイクリン依存的に融合TFE3を発現する細胞株を用いて、融合TFE3転写標的遺伝子に対する容量依存的な発現抑制効果を、リアルタイムPCR法及びウエスタンブロット法により評価した。候補分子のスクリーニングの結果、融合TFE3転写標的遺伝子の発現を抑制し得る有望な薬剤候補分子を見出した。更に転座腎細胞癌患者由来で内在性に融合TFE3を発現する異なる3種の腎細胞癌細胞株に対して、薬剤候補分子が容量依存的に増殖抑制効果を示すことを確認した。細胞周期や細胞老化、アポトーシス等の解析を行い、この細胞増殖抑制はG2/M期停止とそれに引き続いて誘導される細胞老化によるものであることを明らかにした。特定のゲノム配列を標的としてアルキル化する本薬剤候補分子が、Xp11.2転座腎細胞癌の新たな治療薬となる可能性が示された。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH/University of Washington(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: National Cancer Institute, NIH/University of Washington
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: National University of Singapore
• [雑誌論文] A FLCN-TFE3 Feedback Loop Prevents Excessive Glycogenesis and Phagocyte Activation by Regulating Lysosome Activity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Endoh M, Baba M, Endoh T, Hirayama A, Nakamura-Ishizu A, Umemoto T, Hashimoto M, Nagashima K, Soga T, Lang M, Schmidt LS, Linehan WM, Suda T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30 ページ: 1823-1834
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.042.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FLCN alteration drives metabolic reprogramming towards nucleotide synthesis and cyst formation in salivary gland. (2020)
  • 著者名/発表者名: Isono Y, Furuya M, Kuwahara T, Sano D, Suzuki K, Jikuya R, Mitome T, Otake S, Kawahara T, Ito Y, Muraoka K, Nakaigawa N, Kimura Y, Baba M, Nagahama K, Takahata H, Saito I, Schmidt LS, Linehan WM, Kodama T, Yao M, Oridate N, Hasumi H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 522 ページ: 931-938
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.184.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual functions of angiopoietin-like protein 2 signaling in tumor progression and anti-tumor immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Kadomatsu T, Kurahashi R, Hara C, Miyata K, Baba M, Osumi H, Terada K, Araki K, Takai T, Kamba T, Linehan WM, Moroishi T, Oike Y.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 33 ページ: 1641-1656
  • DOI: 10.1101/gad.329417.119.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Folliculin Interacting Protein 1 Maintains Metabolic Homeostasis during B Cell Development by Modulating AMPK, mTORC1, and TFE3. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ramirez JA, Iwata T, Park H, Tsang M, Kang J, Cui K, Kwong W, James RG, Baba M, Schmidt LS, Iritani BM.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 203 ページ: 2899-2908
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900395.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TFE3 Xp11.2 Translocation Renal Cell Carcinoma Mouse Model Reveals Novel Therapeutic Targets and Identifies GPNMB as a Diagnostic Marker for Human Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Furuya M, Motoshima T, Lang M, Funasaki S, Ma W, Sun H, Hasumi H, Huang Y, Kato I, Kadomatsu T, Satou Y, Morris N, Karim BO, Ileva L, Kalen JD, Wilan Krisna LA, Hasumi Y, Sugiyama A, Kurahashi R, Nishimoto K, Oyama M, Nagashima Y, Kuroda N, Araki K, Eto M, Yao M, Kamba T, Suda T, Oike Y, Schmidt LS, Linehan WM.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 17 ページ: 1613～1626
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1235
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-204-5p: A novel candidate urinary biomarker of Xp11.2 translocation renal cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi R, Kadomatsu T, Baba M, Hara C, Itoh H, Miyata K, Endo M, Morinaga J, Terada K, Araki K, Eto M, Schmidt LS, Kamba T, Linehan WM, Oike Y.
  • 雑誌名: 10.1111/cas.14026. 巻: 110 ページ: 1897-1908.
  • DOI: 10.1111/cas.14026.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RBM10-TFE3 renal cell carcinoma characterised by paracentric inversion with consistent closely split signals in break-apart fluorescence in-situ hybridisation: study of 10 cases and a literature review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato I, Furuya M, Baba M, Kameda Y, Yasuda M, Nishimoto K, Oyama M, Yamasaki T, Ogawa O, Niino H, Nakaigawa N, Yano Y, Sakamoto K, Urata Y, Mikami K, Yamasaki S, Tanaka R, Takagi T, Kondo T, Nagashima Y.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 75 ページ: 254-265
  • DOI: 10.1111/his.13866.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TFE3再構成腎細胞癌32例の臨床病理学的解析(Clinicopathological Analyses of 32 Cases of TFE3-rearranged Renal Cell Carcinomas) (2019)
  • 著者名/発表者名: 古屋 充子, 馬場 理也, 加藤 生真, 矢尾 正祐, 近藤 恒徳, 長嶋 洋治
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] Xp11転座型腎細胞癌と診断された7例の免疫染色によるPD-L1及びPD-L2の発現解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上園 英太, 馬場 理也, 菰原 義弘, 黒田 直人, 元島 崇信, 神波 大己
  • 学会等名: 腎癌研究会
• [学会発表] 腕内逆位(paracentric inversion)によって融合するRBM10-TFE3腎細胞癌10例の病態解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古屋 充子, 馬場 理也, 加藤 生真, 安田 政実, 西本 紘嗣郎, 小山 政史, 山崎 俊成, 小川 修, 中井川 昇, 蓮見 壽史, 坂本 和優, 三神 一哉, 高木 敏男, 近藤 恒徳, 矢尾 正祐, 長嶋 洋治
  • 学会等名: 腎癌研究会
• [学会発表] Xp11.2転座腎細胞癌モデルマウスの解析による新規治療標的分子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場 理也, 元島 崇信, 馬 文娟, 蓮見 壽史, 佐藤 賢文, 古屋 充子, 長嶋 洋治, 矢尾 正祐, 尾池 雄一, Schmidt Laura S, Linehan W. Marston, 神波 大己
  • 学会等名: 日本泌尿器科学会総会