網羅的計算解析による疾病病態アルゴリズムの構築ならびにその正当性の検証

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19621
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 木下 茂 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30116024)
• 研究分担者: 上田 真由美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (60398386) ; 岡田 随象 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70727411)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• キーワード: 遺伝子間相互作用 / IKZF1 / TLR3

研究実績の概要

本年度は、研究期間を延長させていただき、主に、マウスモデルとヒトサンプルを用いた遺伝子間相互作用について解析した。マウスモデルを用いた解析としては、“TLR3とIKZF1の遺伝子間相互作用”に着目した。方法としては、IKZF1トランスジェニックマウスの表皮の遺伝子発現解析を行い、TLR3KOIKZF1トランスジェニックマウスの表皮の遺伝子発現を比較解析した。その結果、TLR3KOIKZF1トランスジェニックマウスの表皮において、IKZF1過剰発現により誘導される遺伝子のうち、Agh7が有意に発現上昇し、TLR3により誘導されるIfi202bやGPR37が、有意に減少していた。このことは、SJS/TEN疾患関連遺伝子であるIKZF1遺伝子とTLR3の間に機能的な相互作用があることを示している。また、ヒトサンプルを持ちた解析においては、ヒト眼表面上皮において疾患関連遺伝子TLR3により著明に誘導されるCXCL10が、SJS/TEN患者の涙液で有意に減少しており、その減少は、眼後遺症が重症であるほど、より減少していることも明らかとなった。これは、疾患関連遺伝子TLR3がSJS/TEN患者の病態に強く関与していることを示している。このように、我々は、全ゲノム関連解析で見つかった複数の疾患関連遺伝子とその遺伝子間相互作用が、眼後遺症を伴うSJS/TEN患者の病態にも大きく関与していることを、示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Human leukocyte antigen class I and II genes associated with dipyrone-related Stevens-Johnson syndrome and severe ocular complications in a Brazilian population (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu Tais Hitomi、Ueta Mayumi、Inoue Chikara、Costa Karita Antunes、Sakano Lais Yumi、Sallum Juliana Maria F.、Pereira Gomes Jose, lvaro、Kinoshita Shigeru
  • 雑誌名: The Ocular Surface 巻: 20 ページ: 173～175
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2021.02.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mapping of susceptible variants for cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome by whole-genome resequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawai Yosuke、Hitomi Yuki、Ueta Mayumi、Khor Seik-Soon、Nakatani Ken、Sotozono Chie、Kinoshita Shigeru、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi
  • 雑誌名: npj Genomic Medicine 巻: 6 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1038/s41525-021-00171-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human leukocyte antigen B*0702 is protective against ocular Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in the UK population (2021)
  • 著者名/発表者名: Butt Gibran F.、Hassan Ali、Wallace Graham R.、Kinoshita Shigeru、Ahmad Sajjad、Ueta Mayumi、Rauz Saaeha
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 2928-2936
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82400-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human leucocyte antigen association of patients with Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis with severe ocular complications in Han Chinese (2021)
  • 著者名/発表者名: Ma Kevin Sheng-Kai、Chung Wen Hung、Hsueh Yi-Jen、Chen Shin-Yi、Tokunaga Katsushi、Kinoshita Shigeru、Ma David H K、Ueta Mayumi
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: bjophthalmol～2020 ページ: 317105
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-317105
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Topical application of toll-like receptor 3 inhibitors ameliorates chronic allergic skin inflammation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamagawa-Mineoka Risa、Ueta Mayumi、Arakawa Yukiyasu、Yasuike Risa、Nishigaki Hiromi、Okuno Yasushi、Hijikuro Ichiro、Kinoshita Shigeru、Katoh Norito
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 101 ページ: 141～144
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of HLA polymorphisms and acetaminophen-related Steven-Johnson syndrome with severe ocular complications in Thai population (2020)
  • 著者名/発表者名: Jongkhajornpong Passara、Ueta Mayumi、Lekhanont Kaevalin、Puangsricharern Vilavun、Prabhasawat Pinnita、Chantaren Patchima、Pisuchpen Phattrawan、Kinoshita Shigeru
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: bjophthalmol～2020 ページ: 317315
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-317315
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predictive biomarkers for the progression of ocular complications in chronic Stevens-Johnson syndrome and toxic Eeidermal necrolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Yamato、Ueta Mayumi、Nishigaki Hiromi、Kinoshita Shigeru、Ikeda Tsunehiko、Sotozono Chie
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 18922-18928
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76064-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of gene expression by miRNA-455-3p, upregulated in the conjunctival epithelium of patients with Stevens-Johnson syndrome in the chronic stage (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi、Nishigaki Hiromi、Sotozono Chie、Yokoi Norihiko、Mizushima Katsura、Naito Yuji、Kinoshita Shigeru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 17239-17248
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74211-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA genotypes and cold medicine-induced Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis with severe ocular complications: a systematic review and meta-analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tangamornsuksan Wimonchat、Chanprasert Sirikan、Nadee Phenphechaya、Rungruang Saowalak、Meesilsat Natnaree、Ueta Mayumi、Lohitnavy Manupat
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 10589-10599
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67610-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著