歯周病によるアルツハイマー病悪化の要因としてのミクログリア活性化のゲート機構破綻

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19650
• 研究機関: 安田女子大学
• 研究代表者: 中西 博 安田女子大学, 薬学部, 教授 (20155774)
• 研究分担者: 倪 軍軍 九州大学, 歯学研究院, 助教 (00783953) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2021-03-31
• キーワード: ミクログリア / アルツハイマー病 / ジンジバリス菌 / 時計遺伝子 / 網羅的遺伝子解析

研究実績の概要

最近、歯周病菌がアルツハイマー病の増悪因子であることが明らかとなっている。脳内に感染した主要な歯周病菌のジンジバリス菌に対し、ミクログリアは突起伸展反応を示す。この突起伸展反応は非活動期に最大となり、活動期に最小となる。このことから、脳内に感染したジンジバリス菌に対するミクログリアの活性化は非活動期に最大となり、活動期には活性化を規制するゲート機構の存在が想定される。そこで本研究は、ミクログリアの活性化を規制するゲート機構の実態を明らかにすることを目的とした。
これまでの研究結果よりアミロイド前駆体タンパク質ノックイン（APP-KI）マウスのミクログリアでは野生マウスと比較して次のことが明らかとなった。(1)活動期である21時に炎症性メディエーター発現が有意に増大した。(2)時計遺伝子ならびに炎症性メディエーターのmRNA発現の日内変動に位相のズレが認められた。(3)特に暗期におけるIkappaBalphaならびにRORalphaのmRNA発現量が有意に低値を示した。(4)REV-ERBalphaアゴニストSR9009の投与により、海馬における炎症性メディエーター発現量は有意に増大した。(5)SR9009の投与により、認知機能が有意に低下した。そこで今年度はSR9009がAPP-KIマウスにおいてのみ脳炎症を惹起し、認知機能を低下させるメカニズムについて解析した。その結果、SR9009とAbetaオリゴマーがミクログリアに相乗的に作用し、炎症性メディエーターの産生を誘導することが明らかとなった。
以上の結果、時計遺伝子REV-ERBalphaの増大がミクログリアの炎症反応を促進し、ミクログリアの活性化反応を規制するゲート機構の実体と考えられる。さらに、REV-ERBalphaによるミクログリアにおける炎症反応は、Abetaオリゴマーにより促進されることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Generation of CSF-1 independent ramified microglia from leptomeninges in vitro. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka J, Takahashi H, Yano H, Nakanishi H.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 24
  • DOI: 10.3390/cells10010024.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial circadian clock regulation of microglial structural complexity, dendritic spine density and inflammatory response. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H., Ni J., Nonaka S., Hayashi Y.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 142 ページ: 104905
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104905.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secreted gingipains from Porphyromonas gingivalis induce microglial migration through endosomal signaling by protease-activated receptor 2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nonaka S, Nakanishi H.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 140 ページ: 104840
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104840.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neural stem cell-specific Itpa knockout causes depolarization and apileptic seizure in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Tsuchimoto D, Hayashi Y, Abolhassami N, Yoneshima Y, Sakumi K, Nakanishi H, Toyokumi S, Nakabeppu Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 ページ: e140229
  • DOI: 10.1172/jci.insight.140229.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cathepsin regulation on microglial function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H.
  • 雑誌名: Biophys Biochim Acta Proteins Proteom. 巻: 1868 ページ: 140465
  • DOI: 10.1016/j.bbapap.2020.140465.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial cathepsin B as a key driver of inflammatory brain diseases and brain aging. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H.
  • 雑誌名: Neural Regener Res 巻: 15 ページ: 25-29
  • DOI: 10.4103/1673-5374.264444.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Cathepsins in innate and Aaptive immune responses in periodontitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yan X, Wu Z, Wang B, Yu T, Hu Y, Wang S, Deng C, Zhao B Nakanishi H, Zhang X.
  • 雑誌名: Evid. Based Complement Alternat. Med. 巻: 31 ページ: 4517587
  • DOI: 10.1155/2020/4517587.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial cathepsin B and Porphyromonas gingivalis gingipains as potential therapeutic targets for sporadic Alzheimer’s disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H., Nonaka S., Wu Z.
  • 雑誌名: CNS & Neurol Disod. Drug Targets 巻: 19 ページ: 495-502
  • DOI: 10.2174/1871527319666200708125130.
  • 査読あり
• [図書] 口腔疾患と時間栄養学、「時間栄養学、;時計遺伝子、体内時計、食生活をつなぐ」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中西 博
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 978-4-7598-2036-2