脂肪酸が誘導する膵臓β細胞増殖の新規メカニズムの解明と糖尿病治療への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19724
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2018-06-29 – 2020-03-31
• キーワード: オレイン酸 / リノール酸

研究実績の概要

肥満とそれを背景とした2型糖尿病の発症と進展には，膵β細胞の機能不全と量の減少が関与している。そのため，膵β細胞の増殖機序を解明することは，2型糖尿病の予防および治療を考える上で極めて重要である。我々は、マウスより単離した膵臓ランゲルハンス島にオレイン酸（C18:1n-9）をふりかけると、膵β細胞の増殖が促進することを見出した。すなわち、ある種の脂肪酸には膵臓β細胞の増殖を刺激する効果があり、その作用を解明することは、膵臓β細胞の増殖機構の新しい理解や糖尿病の新規予防・治療標的の発見につながると期待される。本研究では、膵臓β細胞の増殖を促進する脂肪酸を特定するとともに、その作用機序を分子レベルで解明することにより、糖尿病の新規予防法・治療法につながる知見を得ることを目的とした。マウスの膵臓からランゲルハンス島を単離し、炭素鎖長および不飽和度の異なる様々な脂肪酸を添加した培地で培養し、β細胞の増殖能の評価を行った。その結果、オレイン酸とリノール酸(C18:2n-6)に膵β細胞増殖促進効果があることを見出した。また、これらの脂肪酸のうち、パルミチン酸やオレイン酸は膵β細胞のアポトーシスを惹起するのに対し、リノール酸(C18:2n-6)にはそのような作用は認められなかった。すなわち、リノール酸(C18:2n-6)は膵β細胞の細胞死は誘導せずに増殖を促進し、オレイン酸(C18:1n-9)は膵β細胞増殖効果を持つとともに細胞死も一部誘導することが明らかとなった。さらに、阻害剤を用いた実験から、これらの脂肪酸の効果は細胞内に取り込まれて活性化されることが必要であること、細胞増殖に重要なシグナル伝達分子Xが関与することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Han SI, Araki M, Nakagawa Y, Ohno H, Mizunoe Y, Kumagai K, Murayama Y, Osaki Y, Iwasaki H, Sekiya M, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 23(3) ページ: 100930
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100930.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional co-repressor CtBP2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition through a novel transcriptional holocomplex with OCT1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Y, Sekiya M, Kainoh K, Matsuda T, Iwasaki H, Osaki Y, Sugano Y, Suzuki H, Takeuchi Y, Miyamoto T, Yahagi N, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 523(2) ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.070.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl-Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Kuba M, Koyasu S, Yamamoto Y, Motomura K, Arulmozhiraja S, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Okajima Y, Han SI, Aita Y, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Ema M, Takahashi S, Tokiwa H, Shimano H.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 71(5) ページ: 1609-1625.
  • DOI: 10.1002/hep.30953.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂肪酸による膵β細胞増殖作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本村香織、松坂賢
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 46(1) ページ: 64-66
• [雑誌論文] Rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase 1 as a new player in the regulation of hepatic lipogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 10(5) ページ: 1165-1167
  • DOI: 10.1111/jdi.13051.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵β細胞の増殖を誘導する脂肪酸の探索とその分子機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本村香織、松坂賢、大野博、宮本崇史、関谷元博、中川嘉、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [備考] 筑波大学内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 松坂研究室
  • URL: http://matsuzakalab-tsukuba.org/