加齢性黄斑変性症におけるレトロトランスポゾン蓄積の影響およびメカニズムの解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19961
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 福田 慎一 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80643246)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: レトロトランスポゾン / DNA蓄積 / TREX1遺伝子欠損 / 黄斑変性症

研究実績の概要

萎縮型加齢黄斑変性症は、加齢とともに深刻な視力の低下を引き起こす疾患であり、滲出型と萎縮型に分けられる。滲出型は脈絡膜血管新生を伴い、網膜色素上皮下から網膜下に脈絡膜血管新生が進展し、滲出と出血による網膜剥離・浮腫などを呈し深刻な視力低下を生じる。萎縮型は、黄斑部に網膜色素上皮から脈絡毛細血管板にかけて地図状萎縮病巣が形成され、現在有効な治療法はない。萎縮型加齢黄斑変性症は、近年の高齢者人口の増加に伴い罹患率も増加し、アメリカでは現在中途失明を来たす疾患の第1位である。近年地図状脈絡膜萎縮においてmiRNAを処理する酵素であるDICER1が減少していると、網膜色素上皮細胞においてレトロトランスポゾンの一種であるAluの蓄積を誘導し、P2X7およびNLRP3を介しcaspase-1を誘導し活性酸素種(ROS)を発生し網膜色素上皮細胞の変性を引き起こすことが報告された(Kaneko H, et al. Nature 2011, Tarallo V, et al. Cell 2012, Fowler BJ, et al. Science 2014, Kerur N, Nat Med 2018)。初年度では、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座Department of Advanced Vision Scienceをスタートさせ、レトロトランスポゾン蓄積の原因であるDICER1に着目し、3種類の独立したDICER1が減少しているマウスモデルを用いて、網膜色素上皮細胞が変性する事、脈絡膜血管新生を誘導する事を明らかにし報告した(Wright CB, PNAS 2020)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和元年9月よりプロジェクトチームを立ち上げ、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座Department of Advanced Vision Scienceをスタートさせ、現在助教2名、研究員1名、大学院生4名と共にプロジェクトを進めている。令和2年度からは、さらに留学生1名がチームに加わる予定である。レトロトランスポゾンの蓄積が評価できるシステムを立ち上げ、現在メカニズムを解析中である。

今後の研究の推進方策

予定通りレトロトランスポゾン蓄積のメカニズムの解析を進める予定であるが、令和元年度の解析において興味深い知見を得たのでさらに研究の幅を広げて進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

交付決定通知書を受理したのが年度途中の令和元年10月16日であり、研究室の立ち上げ・プロジェクトの進行は順調であったが、すでに令和元年度の半分が過ぎた状態での開始であったので、眼底カメラ等の設備備品・実験用の試薬等消耗品の購入が次年度にずれ込んでしまった。当初の予定通り、眼底カメラ等設備備品および研究用消耗品の購入に充てる予定である。

研究成果

• [国際共同研究] バージニア大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: バージニア大学
• [雑誌論文] Quantification of ex vivo tissue activity by short and long time-course analysis of multifunctional OCT signals. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abd E1-Sadek IG, Miyazawa A, Shen LTW, Fukuda S, Yamashita T, Oka Y, Mukherjee P, Makita, S, Matsusaka S, Oshika T, Kano, H, Yasuno Y.
  • 雑誌名: Proc. SPIE. ページ: 112282C
  • DOI: 10.1117/12.2548541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic Dicerl Deficiency Promotes Atrophic and Neovascular Outer Retinal Pathologies in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wright CB, Uehara H, Kim Y, Yasuma T, Yasuma R, Hirahara S, Makin RD, Apicella I, Pereira F, Nagasaka Y, Narendran S, Fukuda S, Albuquerque R, Fowler BJ, Bastos-Carvalho A, Georgel P, Hatada I, Chang B, Kerur N, Ambati BK, Ambati J, Gelfand BD.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 117 ページ: 2579-2587
  • DOI: 10.1073/pnas.1909761117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of anterior segment and lens biometric measurements in patients with cataract. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Ueno Y, Fujita A, Mori H, Tasaki K, Murakami T, Beheregaray S, Oshika T.
  • 雑誌名: Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 巻: 117 ページ: 137-146
  • DOI: 10.1007/s00417-019-04482-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantification of ex-vivo tissue activity by polarization dynamics imaging using Jones matrix optical coherence tomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Mukherjee P, Miyazawa A, Shen L, Fukuda S, Yamashita T, Oka Y, E1-Sadek IA, Makita S, Matsusaka S, Oshika T, Kano H, Yasuno Y
  • 雑誌名: Proc. SPIE. ページ: 115210R
  • DOI: 10.1117/12.2573237
  • 査読あり