加齢性黄斑変性症におけるレトロトランスポゾン蓄積の影響およびメカニズムの解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K19961
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 福田 慎一 筑波大学, 医学医療系, 准教授
• 研究期間 (年度): 2019 – 2021
• キーワード: レトロトランスポゾン / DNA蓄積 / TREX1遺伝子欠損 / 黄斑変性症

研究実績の概要

萎縮型加齢黄斑変性症は、加齢とともに深刻な視力の低下を引き起こす疾患であり、黄斑部に網膜色素上皮から脈絡毛細血管板にかけて地図状萎縮病巣が形成され、現在有効な治療法はない。近年萎縮型加齢黄斑変性症においてmiRNAを処理する酵素であるDICER1が減少していると、網膜色素上皮細胞においてレトロトランスポゾンの一種であるAluの蓄積を誘導し、網膜色素上皮細胞の変性を引き起こすことが報告された。初年度では、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座をスタートさせ、レトロトランスポゾン蓄積の原因であるDICER1に着目し、3種類の独立したDICER1が減少しているマウスモデルを用いて、網膜色素上皮細胞が変性する事、脈絡膜血管新生を誘導する事を明らかにしPNAS誌に共著として報告した(Wright CB, PNAS 2020)。2年目は、DICER1の減少およびAlu RNAの蓄積が眼の疾患だけでなく糖尿病でも起き、逆転写酵素阻害薬NRTIが抗炎症作用を持ち、糖尿病の治療に有用な可能性がある事を明らかにし、Nature Communications誌に共著として報告した(Ambati J, PNAS 2020)。さらに、老化と非常に似たメカニズムでAlu RNAが萎縮型加齢黄斑変性症患者の網膜色素上皮内に蓄積し, 逆転写され一本鎖のAlu cDNAが生成され, 網膜色素上皮細胞死を誘導することを明らかにし、筆頭著者としてPNAS誌に報告した(Fukuda S, PNAS 2021)。NRTIの抗炎症作用がアミロイドβによる網膜色素上皮細胞死にも有用であることをSignal Transduct Target Ther誌に共著として報告した(Narendran S, Signal Transduct Target Ther 2021)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和元年9月よりプロジェクトチームを立ち上げ、筑波大学内に独立した研究室・先端視覚医学講座Department of Advanced Vision Scienceをスタートさせプロジェクトを進めている。令和2年度は、計画書内の「cGASの下流シグナル経路」「様々なパターンのmutationを人工的にAlu cDNAに作成し、一本鎖DNAの細胞内DNAセンサーによる認識メカニズムの解明」が予想より順調に進行し、興味深い知見を得たためNature Communications誌・PNAS誌・Signal Transduct Target Ther誌にその成果の一部を発表する事が出来た。AluやcGASのメカニズムについては予想より進んでいる一方、マンパワーをそちらに集中した影響もあり、TREX1遺伝子欠損マウスの解析は少し遅れ気味である。そのため総合しておおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

順調に進んでいるAluやcGASのメカニズムの解析をさらに進め、令和3年度に結果をまとめNature Communications誌に筆頭著者として新たな論文を投稿予定であるが、TREX1遺伝子欠損マウスの解析も引き続き進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

初年度の交付決定通知書を受理したのが年度途中の令和元年10月16日であり、研究室の立ち上げ・プロジェクトの進行は順調であったが、すでに令和元年度の半分が過ぎた状態での開始であったので、眼底カメラ等の設備備品・実験用の試薬等消耗品の購入が次年度にずれ込み約600万円の繰越金が生じてしまったが、令和2年度は予定通り、眼底カメラ等設備備品および研究用消耗品を購入したため、約100万円程度の繰越金となった。繰り越した予算は令和三年度に試薬等消耗品の購入に充てる予定である。

研究成果

• [国際共同研究] バージニア大学/ケンタッキー大学/Dorn Research Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: バージニア大学/ケンタッキー大学/Dorn Research Institute
  • 他の機関数: 3
• [国際共同研究] ローザンヌ大学(スイス)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: ローザンヌ大学
• [国際共同研究] Paul Ehrlich Institute(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Paul Ehrlich Institute
• [雑誌論文] Cytoplasmic synthesis of endogenous Alu complementary DNA via reverse transcription and implications in age-related macular degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Varshney A, Fowler B, Wang S, Narendran S, Ambati K, Yasuma T, Magagnoli J, Leung H, Hirahara S, Nagasaka Y, Yasuma R, Apicella I, Pereira F, Makin R, Magner E, Liu X, Sun J, Wang M, Baker K, Marion K, Huang X, Baghdasaryan E, Ambati M, Ambati V, Pandey A, Pandya L, Cummings T, Banerjee D, Huang P, Yerramothu P, Tolstonog G, Held U, Erwin J, Paquola A, Herdy J, Ogura Y, Terasaki H, Oshika T, Darwish S, Singh R, Mozaffari S, Bhattarai D, Kim K, Hardin J, Bennett C, Hinton D, Hanson T, Röver C, Parang K, Kerur N, Liu J, Werner B, Sutton S, Sadda S, Schumann G, Gelfand B, Gage F, Ambati J.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 118 ページ: e2022751118
  • DOI: 10.1073/pnas.2022751118
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleoside reverse transcriptase inhibitors and Kamuvudines inhibit amyloid-β induced retinal pigmented epithelium degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Narendran S, Pereira F, Yerramothu P, Apicella I, Wang S, Ambati K, Hirahara S, Kim Y, Ambati M, Ambati V, Huang P, Varshney A, Nagasaka Y, Fukuda S, Baker K, Marion K, Deussing J, Sadda S, Gelfand B, and Ambati J.
  • 雑誌名: Signal Transduct Target Ther 巻: 6 ページ: 149
  • DOI: 10.1038/s41392-021-00537-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Optical coherence tomography-based tissue dynamics imaging for longitudinal and drug response evaluation of tumor spheroids. (2020)
  • 著者名/発表者名: El-Sadek I, Miyazawa A, Tzu-Wei Shen L, Makita S, Fukuda S, Yamashita T, Oka Y, Mukherjee P, Matsusaka A, Oshika T, Kano H, Yoshiaki Y.
  • 雑誌名: Biomedical optics 巻: 11 ページ: 6231-6248
  • DOI: 10.1364/BOE.404336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repurposing anti-inflammasome NRTIs for improving insulin sensitivity and reducing type 2 diabetes development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ambati J, Magagnoli J, Leung H, Wang S, Andrews C, Fu D, Pandey A, Sahu S, Narendran S, Hirahara S, Fukuda S, Sun J, Pandya L, Ambati M, Pereira F, Varshney A, Cumimngs T, Hardin J, Edun B, Bennett C, Ambati K, Fowler B, Kerur N, Rover C, Leitinger N, Werner B, Sutton S, Gelfand B.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 4737
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18528-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 高深達前眼部OCTによる前部硝子体剥離の観察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福田慎一、森悠大、上野勇太、藤田亜佳里、長谷川優美、平岡 孝浩、大鹿哲郎
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
• [学会発表] 日本の医学生は海外の医学生と比較して自らをどのように捉えているかについての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福田慎一、木村友和
  • 学会等名: 第52回日本医学教育学会大会
• [図書] Atlas of Anterior Segment Optical Coherence Tomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda S, Yasuno Y, Oshika T.
  • ページ: 1-4, 237-249
  • 総ページ数: 249
  • 出版者: Springer Nature Switzerland AG