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2021 年度 実施状況報告書

慢性炎症疾患と組織線維化におけるイオンチャネルの病態生理学的役割

研究課題

研究課題/領域番号 18KK0218
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

今泉 祐治  名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60117794)

研究分担者 大矢 進  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70275147)
山村 寿男  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (80398362)
鈴木 良明  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (80707555)
鬼頭 宏彰  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40749181)
研究期間 (年度) 2018-10-09 – 2023-03-31
キーワードイオンチャネル / 慢性炎症 / リンパ球 / 血管リモデリング / マクロファージ / カルシウムシグナリング / 線維化
研究実績の概要

1,IL-10/IL-17Aを産生する制御性T細胞は、炎症性腸疾患(IBD)のような自己免疫疾患の発症・増悪の抑制に関与することが知られている。我々はIBDモデルマウスやin vitroで誘導した制御性T細胞において、Ca2+活性化K+チャネル(KCa3.1)阻害薬がBlimp1、E4BP4、KLF4といったIL-10/IL-17Aの転写制御因子の発現が亢進することで、IL-10/IL-17A発現を亢進させることを明らかにした。(Ohya et al., 2021)。さらに、JNK阻害薬がKCa3.1阻害によるIL-10発現上昇を抑制することと、KCa3.1阻害薬がリン酸化JNKおよびc-Junの発現を上昇させることを見出した。これにより、JNK/c-Junシグナルが、制御性T細胞におけるKCa3.1阻害誘導性のIL-10発現亢進に関与することを明らかにした (Matsui et al, 2022)。
2,敗血症では、炎症反応による骨芽細胞障害を介したIL-7産生抑制が免疫細胞数の減少を引き起こす。我々は、マウス骨芽細胞株MC3T3-E1の骨芽細胞分化に内向き整流性K+チャネルKir2.1の機能亢進が重要な役割を果たすことを明らかにした。さらに、miR-106p-5pの発現減少がKir2.1の発現上昇に寄与することが明らかとなった。現在、慢性炎症時におけるKir2.1やmiRNAの発現活性変化と骨芽細胞機能との関連について検討中である。
3,血管に対する持続的なストレス負荷が興奮転写連関を介してケモカインなど白血球集積を引き起こす分子の遺伝子発現の転写を引き起こすことを明らかにした。これにより、マクロファージが血管壁に集積して慢性炎症が引き起こされることで、血管リモデリングが引き起こされることを見出した(Suzuki et al, 2022)。
4,門脈圧亢進症モデルマウスの門脈平滑筋細胞では、アンジオテンシンⅡのはたらきによりTMEM16Aの発現が減少して、自発運動に異常が生じることを明らかにした(Kondo et al, 2022)

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1,これまでに、制御性T細胞におけるCa2+活性化K+チャネルKCa3.1阻害が、Blimp1、E4BP4、KLF4などの発現を亢進させることで、IL-10/IL-17A発現を亢進させることを明らかにした。(Ohya et al., 2021)。さらに、詳細な解析から、JNK/c-JunシグナルがKCa3.1阻害によるIL-10の発現亢進に関与することを明らかにした (Matsui et al, 2022)。
2,マウス骨芽細胞株MC3T3-E1において、miR-106p-5p発現変動が内向き整流性K+チャネルKir2.1の機能亢進を引き起こすことで、骨芽細胞分化が促進されることを明らかにした。
3,これまでに血管壁に集積したマクロファージが血管リモデリング形成に重要な役割を果たすことが知られていたが、どのようにしてマクロファージがストレス負荷を受けた血管に集積するかは不明であった。我々は平滑筋細胞における興奮転写連関が、ケモカインなど白血球集積を引き起こす分子の遺伝子発現を上昇させることを明らかにした。本研究成果により、平滑筋細胞とマクロファージの相互連関による新たな血管リモデリング形成機構が明らかになった(Suzuki et al, 2022)。
4,門脈圧亢進症の発症メカニズムの一つとして、門脈平滑筋におけるTMEM16A発現減少が明らかになった。

今後の研究の推進方策

これまで途絶えていた研究者の交流を可能な範囲で進める。
敗血症時の骨芽細胞障害およびIL-7産生抑制による免疫細胞数の減少に対する、miR-106p-5pおよびKir2.1の寄与を明らかにする。
血管平滑筋の興奮転写連関と各種血管リモデリング疾患の関係を明らかにする。また、これまでに見出した分子機構がこれらの疾患の予防・治療に有効であるか検証する。

次年度使用額が生じた理由

コロナウイルス感染拡大により、研究者の交流が思うように進まなかったため。

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (18件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] カルガリー大学(カナダ)

    • 国名
      カナダ
    • 外国機関名
      カルガリー大学
  • [雑誌論文] KCa3.1 inhibition-induced activation of the JNK/c-Jun signaling pathway enhances IL-10 expression in peripherally-induced regulatory T cells2022

    • 著者名/発表者名
      Matsui Miki、Kajikuri Junko、Endo Kyoko、Kito Hiroaki、Ohya Susumu
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 148 ページ: 1~5

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.09.007

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A molecular complex of Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a in caveolae is responsible for vascular remodeling via excitation?transcription coupling2022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Yoshiaki、Ozawa Takumi、Kurata Tomo、Nakajima Nanami、Zamponi Gerald W.、Giles Wayne R.、Imaizumi Yuji、Yamamura Hisao
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 ページ: e2117435119

    • DOI

      10.1073/pnas.2117435119

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Downregulation of Ca2+-Activated Cl? Channel TMEM16A Mediated by Angiotensin II in Cirrhotic Portal Hypertensive Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Kondo Rubii、Furukawa Nami、Deguchi Akari、Kawata Naoki、Suzuki Yoshiaki、Imaizumi Yuji、Yamamura Hisao
    • 雑誌名

      Frontiers in Pharmacology

      巻: 13 ページ: 13:831311

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.831311

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of K+ and Ca2+-Permeable Channels in Osteoblast Functions2021

    • 著者名/発表者名
      Kito Hiroaki、Ohya Susumu
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 10459~10459

    • DOI

      10.3390/ijms221910459

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] カルシウムマイクロドメインによる血管平滑筋機能制御2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木良明
    • 学会等名
      福岡大学薬理学セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Supramolecular complexes localized in caveolae control multiple functions of vascular smooth muscle.2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木良明、小澤拓海、今泉祐治、山村寿男
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
  • [学会発表] Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a経路を介した興奮転写連関は血管リモデリング形成に関与する2022

    • 著者名/発表者名
      鈴木良明、今泉祐治、山村寿男
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
  • [学会発表] 末梢誘導性制御性T細胞におけるKCa3.1 K+チャネルを介したIL-10発現調節2022

    • 著者名/発表者名
      松井 未来、梶栗 潤子、遠藤 京子、鬼頭 宏彰、大矢 進
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会.2022年3月27日(名古屋)
  • [学会発表] 前立腺がんにおけるCa2+活性化K+チャネル阻害薬による抗がん剤耐性の克服2022

    • 著者名/発表者名
      大矢 進、梶栗 潤子、鬼頭 宏彰、遠藤 京子、松井 未来
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会.2022年3月27日(名古屋)
  • [学会発表] 末梢誘導性制御性T細胞におけるCa2+活性化K+チャネル阻害誘発性IL-10発現増加はJNK/c-Jun シグナルを介している2022

    • 著者名/発表者名
      松井 未来、梶栗 潤子、遠藤 京子、鬼頭 宏彰、大矢 進
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会.2022年3月8日(福岡)
  • [学会発表] 前立腺癌LNCaP細胞スフェロイドにおけるCa2+活性化K+チャネル阻害による抗アンドロゲン剤耐性の克服2022

    • 著者名/発表者名
      大矢 進、梶栗 潤子、鬼頭 宏彰、遠藤 京子、松井 未来
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会.2022年3月8日(福岡)
  • [学会発表] microRNAを介した内向き整流性K+チャネルKir2.1発現亢進は骨芽細胞分化を促進する2022

    • 著者名/発表者名
      鬼頭 宏彰、遠藤 京子、梶栗 潤子、大矢 進
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会.2022年3月8日(福岡)
  • [学会発表] 門脈圧亢進症マウスの門脈自発収縮に対するTMEM16Aチャネルの関与2021

    • 著者名/発表者名
      川田 成紀、近藤 るびい、古川 奈美、鈴木 良明、今泉 祐治、山村 寿男
    • 学会等名
      第67回日本薬学会東海支部総会・大会
  • [学会発表] 血管平滑筋におけるカベオラを足場とした興奮-転写連関の役割の解明2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木良明、小澤拓海、今泉祐治、山村寿男
    • 学会等名
      第63回日本平滑筋学会総会
  • [学会発表] ラット大動脈平滑筋のSOCE及び増殖機構におけるジャンクトフィリン2の役割の解明2021

    • 著者名/発表者名
      中島七海、鈴木良明、柴原映美菜、山村寿男
    • 学会等名
      第63回日本平滑筋学会総会
  • [学会発表] CaMKK2/CaMK1経路を介した血管リモデリング形成2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木良明、小澤拓海、中島七海、今泉祐治、山村寿男
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2021
  • [学会発表] 血管平滑筋のカベオラ局在型Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a複合体は興奮転写連関を介した血管リモデリングに関与する2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木良明、小澤拓海、中島七海、今泉祐治、山村寿男
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2021
  • [学会発表] ラット大動脈平滑筋細胞の筋小胞体-ミトコンドリアCa2+機能連関におけるミトフュージン2の役割2021

    • 著者名/発表者名
      稲垣奏、鈴木良明、今泉祐治、山村寿男
    • 学会等名
      次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2021、
  • [学会発表] Ca2+-activated K+ channel inhibition-induced activation of the JNK/c-Jun signaling pathway enhances IL-10 expression in in vitro-induced regulatory T cells2021

    • 著者名/発表者名
      Susumu Ohya, Miki Matsui, Kyoto Endo
    • 学会等名
      第50回日本免疫学会学術集会.2021年12月8日(奈良)
  • [学会発表] ヒト骨肉腫スフェロイドモデルにおけるカルシウム活性化カリウムチャネル阻害による抗ガン剤耐性克服2021

    • 著者名/発表者名
      大矢 進,梶栗 潤子,鬼頭 宏彰
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会.2021年10月1日(横浜)
  • [学会発表] microRNAを介した内向き整流性カリウムチャネルKir2.1発現亢進による骨芽細胞分化機構制御2021

    • 著者名/発表者名
      鬼頭 宏彰,遠藤 京子,梶栗 潤子,大矢 進
    • 学会等名
      第139回日本薬理学会近畿部会.2021年6月26日(名古屋)
  • [学会発表] Down-regulation of Ca2+-activated K+ channel KCa3.1 in mouse pre-osteoblast cells treated with vitamin D receptor agonists2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Kito, Kyoko Endo, Junko Kajikuri, Susumu Ohya
    • 学会等名
      Experimental Biology 2021. 2021.4. 27. (Indianapolis, USA)
    • 国際学会
  • [備考] 名古屋市立大学 大学院医学研究科 薬理学分野

    • URL

      http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/pharma.dir/index.html

  • [備考] 名古屋市立大学 大学院薬学研究科 細胞分子薬効解析学分野

    • URL

      http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ysg/index.html

  • [備考] プレスリリース「動脈硬化を引き起こす新しいメカニズムの解明」

    • URL

      https://www.nagoya-cu.ac.jp/press-news/20220422/

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公開日: 2022-12-28  

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