睡眠中の記憶形成と消去に関わる神経機構の解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18KK0223
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山中 章弘 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (60323292)
• 研究分担者: 山下 貴之 名古屋大学, 環境医学研究所, 客員教授 (40466321) ; 山下 哲 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40740197)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2024-03-31
• キーワード: 視床下部 / メラニン凝集ホルモン産生神経 / アセチルコリン作動性神経 / 光遺伝学 / 記憶 / 脳スライス標本

研究実績の概要

これまでに視床下部のメラニン凝集ホルモン産生神経（MCH)神経が、海馬において記憶消去を行っていることを明らかにしている(Izawa et al., Science 2019)。そこで、MCH神経の投射先を検討したところ、海馬活動に影響を与えることが知られている内側中隔の神経細胞に密に投射していることが分かった。そこで、内側中隔に多く存在しているアセチルコリン作動性神経（MS-ChAT神経）とMCH神経との関係について解析した。MCH神経特異的にチャネルロドプシン２(ChR2)を発現する遺伝子改変動物とアセチルコリン作動性神経特異的にCreリコンビナーゼを発現する遺伝子改変動物を交配させトリプルジェニックマウス(MCH-tTA; TetO ChR2; ChAT-Creマウス) を作成した。このマウスの内側中隔にCre依存的に赤色蛍光タンパク質(tdTomato)を発現するアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを局所微量注入しMS-ChAT神経特異的にtdTomatoを発現させた。脳スライス標本を用いて、赤色蛍光を有するMS-ChAT神経から記録しながらMCH神経軸索末端を光遺伝学を用いて活性化したところ、MS-ChAT神経が活性化されて活動電位を誘発することを確認したことから、MCH神経がMS-ChAT神経に入力して活性化させることが分かった。MS-ChAT神経は海馬だけに密に投射していることを見いだしており、海馬機能に強い影響を与えることが報告されている。このことから、視床下部のMCH神経は内側中隔のアセチルコリン作動性神経と機能連関して海馬機能を調整していることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

視床下部のメラニン凝集ホルモン産生神経(MCH神経)が、海馬において記憶消去を行っていることを明らかにしていたが、光遺伝学と電気生理学的解析を用いて、さらに内側中隔のアセチルコリン作動性神経と機能連関して海馬において記憶消去を行っている可能性を示唆する結果を得ることができたため。

今後の研究の推進方策

視床下部のメラニン凝集ホルモン産生神経(MCH神経）と内側中隔のアセチルコリン作動性神経が、どのように機能連関して海馬機能を調節しているのかについて明らかにする研究を展開する。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス感染症の拡大によって、海外渡航が制限されるなどで当初予定していた海外渡航を実施出来ず、それに伴う研究に関しても実施出来なかったため。

研究成果

• [国際共同研究] SRI International(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: SRI International
• [雑誌論文] Hypothalamic perifornical Urocortin-3 neurons modulate defensive responses to a potential threat stimulus. (2021)
  • 著者名/発表者名: *Horii-Hayashi N, Nomoto K, Endo N, Yamanaka A, Kikusui T, Nishi M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 101908
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101908.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impacts of age and sex in a mouse model of childhood narcolepsy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Coffey AA, Joyal AA, Yamanaka A, *Scammell TE.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 15 ページ: 644757
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.644757
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of A13 dopaminergic neurons located in the zona incerta in nociceptive processing: a fiber photometry study. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Moriya S, Yamashita A, Masukawa D, Setoyama H, Hwang Y, Yamanaka A, Kuwaki T.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 13 ページ: 60
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00600-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual orexin and MCH neuron-ablated mice display severe sleep attacks and cataplexy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hung CJ, Ono D, Kilduff TS, *Yamanaka A.
  • 雑誌名: eLife 巻: - ページ: 9
  • DOI: 10.7554/eLife.54275.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orexin signaling in GABAergic lateral habenula neurons modulates aggressive behavior in male mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Flanigan ME, Aleyasin H, Li L, Burnett CJ, Chan KL, LeClair KB, Lucas EK, Matikainen-Ankney B, Durand-de Cuttoli R, Takahashi A, Menard C, Pfau ML, Golden SA, Bouchard S, Calipari ES, Nestler EJ, DiLeone RJ, Yamanaka A, Huntley GW, Clem RL, *Russo SJ.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 巻: 23 ページ: 638-650
  • DOI: 10.1038/s41593-020-0617-7.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] VGLUT2-expressing neurons in the vestibular nuclear complex mediate gravitational stress-induced hypothermia in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Abe C, Yamaoka Y, Maejima Y, Mikami T, Yokota S, Yamanaka A, Morita H.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 3 ページ: 227
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0950-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opposing Ventral Striatal Medium Spiny Neuron Activities Shaped by Striatal Parvalbumin-Expressing Interneurons during Goal-Directed Behaviors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Tsutsui-Kimura I, Kono A, Yamanaka A, Kobayashi K, Watanabe M, Mimura M, *Tanaka KF.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 31 ページ: 107829
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107829.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Green-Sensitive, Long-Lived, Step-Functional Anion Channelrhodopsin-2 Variant as a High-Potential Neural Silencing Tool. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Miyoshi N, Shibukawa A, Chowdhury S, Tsujimura M, Noji T, Ishikita H, Yamanaka A, *Sudo Y.
  • 雑誌名: J Phys Chem Lett 巻: 11 ページ: 6214-6218
  • DOI: 10.1021/acs.jpclett.0c01406.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of substances which regulate activity of corticotropin-releasing factor-producing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mukai Y, Nagayama A, Itoi K, *Yamanaka A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 13639
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70481-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mammalian circadian pacemaker regulates wakefulness via CRF neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Ono D, Mukai Y, Hung CJ, Chowdhury S, Sugiyama T, *Yamanaka A.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6(45) ページ: eabd0384
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd0384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonergic projections to the orbitofrontal and medial prefrontal cortices differentially modulate waiting for future rewards. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Miyazaki K, Miyazaki KW, Sivori G, Yamanaka A, Tanaka KF, Doya K.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6(48) ページ: eabc7246
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc7246.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Animal Models of Narcolepsy and the Hypocretin/Orexin System: Past, Present, and Future. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tisdale RK, Yamanaka A, *Kilduff TS.
  • 雑誌名: Sleep 巻: - ページ: zsaa278
  • DOI: 10.1093/sleep/zsaa278.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence that the brain reward system is involved in the control of scratching behaviors induced by acute and chronic itch. (2020)
  • 著者名/発表者名: Setsu T, Hamada Y, Oikawa D, Mori T, Ishiuji Y, Sato D, Narita M, Miyazaki S, Furuta E, Suda Y, Sakai H, Ochiya T, Tezuka H, Iseki M, Inada E, Yamanaka A, *Kuzumaki N, *Narita M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 624-631
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin YH, Yamahashi Y, Kuroda K, Faruk MO, Zhang X, Yamada K, Yamanaka A, *Nagai T, *Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 143 ページ: 104935
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104935.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of MCH-oxytocin neural relay within the hypothalamus in murine nursing behavior. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Kato Y, Katsumata H, Inutsuka A, Yamanaka A, Onaka T, Minami S, Orikasa C.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 3348
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82773-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ナルコレプシーモデルマウスを用いた症状発現メカニズムの解明. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第30回日本臨床精神神経薬理学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠、概日リズムの神経制御メカニズム. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 脳とこころの研究センター ウインタースクール
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部神経細胞による睡眠覚醒調節機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of melanin concentrating hormone-producing neurons in the regulation of sleep and memory. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: 25th Congress of the European Sleep Research Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of sleep and memory by the hypothalamic neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: Molecular Cellular Cognition Society (MCCS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of neural pathway which converts circadian rhythm to sleep/wakefulness. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: 2020 Oriental International Sleep Medicine Summit Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 睡眠覚醒と記憶の制御メカニズム. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部神経による睡眠覚醒と記憶の制御. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第31回東海睡眠障害研究会
  • 招待講演
• [学会発表] he suprachiasmatic nucleus regulates wakefulness via CRF neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono D, Mukai Y, Hung CJ, Chowdhury S, Sugiyama T, Yamanaka A.
  • 学会等名: 第27回日本時間生物学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠覚醒調節機構とその破綻による睡眠障害のメカニズム. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neural pathway which converts circadian rhythm to sleep/wakefulness. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] Optogenetics-Light-Sensing Proteins and Their Applications in Neuroscience and Beyond-Second Edition (2021)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury S, Yamanaka A*
  • 総ページ数: 663
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-981-15-8762-7