| 研究課題/領域番号 |
18KK0236
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| 研究機関 | 大阪市立大学 |
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研究代表者 |
竹内 雄一 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (70588384)
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| 研究分担者 |
大澤 匡弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (80369173)
McHugh Thomas 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (50553731)
春田 牧人 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (40733663)
河野 剛士 豊橋技術科学大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (70452216)
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| 研究期間 (年度) |
2018-10-09 – 2022-03-31
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| キーワード | てんかん / 脳波 / 実時間処理 / 脳深部刺激 / 前脳基底部 / 超音波 / 光遺伝学 |
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| 研究実績の概要 |
薬剤抵抗性の難治性側頭葉てんかんには、高侵襲な外科的手術以外に有効な治療法が乏しく、新たな治療法の開発が望まれる。我々は先行研究において、脳深部に位置する前脳基底部の直接電気刺激で側頭葉てんかんの発作症状を軽減できることを見いだした。ただしこの成果の臨床応用に際し、持続的脳深部刺激で生じる副作用および侵襲性が問題になる。そこで本研究では、これらの問題を発作時選択的な刺激のデリバリー法および頭蓋外から脳深部を刺激する技術の開発・導入により克服可能か検討することを目的とした。令和１年度までに、側頭葉てんかんラットモデルにおいて、てんかん発作をリアルタイムに検出するアルゴリズムを確立した。さらにそのアルゴリズムを用いて発作時選択的な内側中隔核の電気刺激もしくは光遺伝学刺激で発作症状を緩解できることを見いだした。その成果を受け、令和２年度はさらに以下の項目を達成した。
1. 内側中隔核における刺激タイミング依存的な発作終息作用の解明：当該発作終息作用の機序に関して、てんかん波への内側中隔核刺激タイミングの位相固定度が大きいほど（内側中隔核刺激がてんかん波のリズムを上手くフォローすればするほど）、その抗発作作用が強いことを明らかにした。
2. てんかん発作を非侵襲的かつオンデマンドに制御する技術の開発：独自に開発した経頭蓋集束電気刺激法（ISP法）を用い、左右の海馬体を発作時選択的かつ経頭蓋的に刺激することで、てんかん発作をオンデマンドに終息可能であることを見出した。
3. 将来ウェアラブルデバイスとして実装可能な新規小型超音波刺激素子の開発方針を、打ち合わせにより決定した。
4. 研究成果応用のため、海外研究協力者Berenyi博士が中心となり、日本国内におけるISP法の効果を検証する臨床研究の実施に向けて打ち合わせを行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究における中心的課題の一つである、「側頭葉てんかんの発作をリアルタイムに検出するアルゴリズムの確立」を既に達成したため。さらにそのアルゴリズムを用いて、てんかん発作を非侵襲的かつオンデマンドに制御することも、おおむね事前に想定していた精度で達成できている。そのため「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの成果を受け、本研究のもう一つの中心的課題である「経頭蓋的に脳深部を刺激する技術」の開発を継続する。具体的には以下の研究項目に取り組む。
1. 経頭蓋超音波刺激によるニューロモジュレーション法の確立：まず市販の超音波トランスデューサーを用い、頭蓋外から大脳皮質や海馬体における神経活動を変調する手法を開発する。麻酔下動物の標的脳領域上の頭蓋外にトランスデューサーを留置し、刺激を行う。刺激の効率は電気生理学的手法および免疫組織化学的手法で評価する。
2. Sonogeneticsの開発：超音波刺激を神経膜興奮に効率的に変換する遺伝子でコードされたアクチュエータを見出す。候補分子を発現するアデノ随伴ウイルスベクターを作成し、神経細胞に遺伝子導入する。当該遺伝子が発現した神経細胞の膜電位を超音波刺激により変調可能か、電気生理学的に評価する。
3. 超小型超音波刺激素子の開発：最近報告されたMEMS技術を応用し、将来ウェアラブルデバイスに搭載可能な超小型超音波トランスデューサーを研究分担者と共同開発する。プロトタイプが完成し次第、in vitroによる出力測定および電気生理学記録により、当該超小型超音波刺激素子の性能を評価する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究代表者が海外研究実施拠点（セゲド大学）において研究分担者らと行う実験に関して、事前のオンライン打ち合わせにより、研究代表者が単独で実施することが可能になり、研究分担者らが渡航費・滞在費の支出を取りやめたため。また当該年度予定していたウイルスベクターの作製実験を、実験結果に応じて翌年度に行う計画に変更したため。その他、実験の進展に応じて、電極類、光学・電子部品類など、消耗品の必要数量に変更が生じたため。
繰り越し分は翌年度請求分と合わせて、消耗品費、ウイルスベクター作製費、デバイス開発費、研究代表者および研究分担者の海外研究実施拠点への渡航費・滞在費として使用する予定である。
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