難治性てんかんの発作を非侵襲的かつオンデマンドに制御する臨床技術の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18KK0236
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 竹内 雄一 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (70588384)
• 研究分担者: 大澤 匡弘 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (80369173) ; McHugh Thomas 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (50553731) ; 河野 剛士 豊橋技術科学大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (70452216) ; 春田 牧人 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (40733663) [辞退] ; Lin ChiaWen 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (20730253)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2022-03-31
• キーワード: てんかん / 実時間処理 / 脳深部刺激 / 超音波 / 非侵襲的脳刺激

研究実績の概要

薬剤抵抗性てんかんには、高侵襲な外科的手術以外に有効な治療法が乏しく、新たな治療法の開発が望まれる。我々は脳深部刺激でてんかん発作症状の軽減を見いだしていた。ただしこの成果の応用には、持続的脳刺激による副作用および侵襲性が課題である。そこで本研究では、発作時選択的脳刺激法および非侵襲的脳深部刺激法の研究開発により、当該課題を克服可能か検討する。令和２年度までに、モデルラットでてんかん発作をリアルタイムに検出するアルゴリズムを確立し、てんかん波をトリガーにした脳深部刺激により、てんかん発作を直ちに終息可能であると見いだした。またてんかん波に対する刺激タイミングの精度が高いほど発作終息作用が強いと見出した。最終年度は以下の項目を実施した。
1. オンデマンドかつ非侵襲的脳深部刺激によるてんかん発作の制御：独自に開発した経頭蓋集束電気刺激法（ISP法）を用い、経頭蓋脳深部刺激で、てんかん発作を制御する手法を開発した。具体的にはラット脳活動の常時モニターによりてんかん波を実時間検出し、てんかん波をトリガーにした両側海馬の集束電気刺激で発作を直ちに終息した。
2. 経頭蓋集束電気刺激法の臨床実装：研究協力者であるベレーニ博士が中心となり、ISP法によるてんかん制御の臨床研究をブダペストで開始した。最初の患者（レノックスガストー症候群）において、生じた３９発作のうち３３発作を直ちに終息させた。
3. 超音波による脳深部刺激法の開発：麻酔下ラット大脳に経頭蓋超音波照射し、大脳神経細胞の活動を効果的に興奮する刺激パラメータを探索した。神経活動の観察は電気生理学的記録および最初期遺伝子であるcFosの免疫組織化学染色で実施した。
4. 微小超音波刺激素子の開発：ウェアラブルデバイスとして実装可能な微小超音波刺激素子の研究開発について、研究分担者と研究打ち合わせを行った。

研究成果

• [国際共同研究] セゲド大学(ハンガリー)
  • 国名: ハンガリー
  • 外国機関名: セゲド大学
• [国際共同研究] ニューヨーク大学/ハーバード大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ニューヨーク大学/ハーバード大学
• [雑誌論文] 超音波ニューロモデュレーション (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一、関和彦
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 40 ページ: 249-253
• [雑誌論文] Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Wang J, Barcsai L, Pedraza L, Kozak G, Nakai S, Kato S, Kobayashi K, Ohsawa M, Lorincz ML, Devinsky O, Buzsaki G, Berenyi A
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: 2022.02.01 ページ: 478683
  • DOI: 10.1101/2022.02.01.478683
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced MC4R signaling alters nociceptive thresholds associated with red hair (2021)
  • 著者名/発表者名: Robinson KC, Kemeny LV, Fell GL, Hermann AL, Allouche J, Ding W, Yekkirala A, Hsiao JJ, Su MY, Theodosakis N, Kozak G, Takeuchi Y, Shen S, Berenyi A, Mao J, Woolf CJ, Fisher DE
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 7 ページ: abd1310
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd1310
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The medial septum as a potential target for treating brain disorders associated with oscillopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Nagy AJ, Barcsai L, Li Q, Ohsawa M, Mizuseki K, Berenyi A
  • 雑誌名: Front Neural Circuits 巻: 15 ページ: 701080
  • DOI: 10.3389/fncir.2021.701080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] オシレーション治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹内雄一
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 39 ページ: 847-851
• [学会発表] Reinstating olfactory bulb derived limbic gamma oscillations alleviates depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Takeuchi Y, Wang J, Barcsai L, Pedraza KL, Kozak G, Nakai S, Kato S, Kobayashi K, Ohsawa M, Lorincz ML, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Controlling pathological fear expression through closed-loop brain stimulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Barcsai L, Sierra R, Pedraza L, Lakos B, Pejin A, Kozak G, Takeuchi Y, Foldi T, Lorincz M, Berenyi A
  • 学会等名: IBRO Workshop 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Closed-loop stimulation of the medial septum terminates epileptic seizures (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 招待講演
• [学会発表] Closed-loop brain stimulation for controlling epileptic seizures (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y
  • 学会等名: The 51st Annual Meeting of the Japanese Society of Clinical Neurophysiology
  • 招待講演
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/ytake/
• [備考] 個人ウェブサイト
  • URL: https://ytake.org/