| 研究課題/領域番号 |
18KK0242
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00339996)
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| 研究分担者 |
笹澤 有紀子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (20594922)
井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (60213253)
赤松 和土 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60338184)
石川 景一 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90733973)
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| 研究期間 (年度) |
2018-10-09 – 2022-03-31
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| キーワード | オートファジー / パーキンソン病 / iPS細胞 / ES細胞 / ミトコンドリア |
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| 研究実績の概要 |
背景： PDでは進行性の運動機能障害に加え、多彩な非運動症状（抑うつ・認知症・自律神経症状等）によって生活の質が低下するため、患者数の増加は医療・介護費の増大に直結する。そのため発症予防・進行抑制を実現するdisease-modifying therapyが切望されている。その複雑な病態の一つとしてミトコンドリア機能不全の重要性を示すエビデンスが蓄積されており、具体的にはミトコンドリアDNA変異の加齢による増加、ミトコンドリア軸索輸送、分裂融合変化、呼吸鎖機能低下、マイトファジー異常などが想定されている。しかしそれぞれが個別の腫瘍系培養細胞・モデルマウスを用いて証明されており、実際のヒトPD患者でどのミトコンドリア障害が病態に最も深く関与するかは不明である。以上の背景から、本研究課題において申請者は「PD根本的治療の標的として、どのミトコンドリア機能を回復させるべきか」という問いを提起する。
目的： PD病態においてミトコンドリア機能障害が重要であることは確立されているが、各種病態（酸化ストレス上昇、アポトーシス増加、呼吸機能低下、融合・分離調節不全、マイトファジー不全）などが想定されているものの、それらの優越性は不明である。本研究では各病態を改善する化合物をPDモデル細胞に添加することで、どのミトコンドリア病態がPDにおいて重要であるかを決定することを目的とする。
結果： PD-iPS細胞由来ドパミン神経細胞に対して、各種薬剤を添加しその細胞死・ミトコンドリア機能変化を評価し、nicotinamideがPDモデル細胞で低下したNAD+をオートファジーを回復させることで健常ミトコンドリア量を保持し、ミトコンドリア代謝機能を維持することを明らかにした。本成果は現在Developmental Cell誌にrevision中である。
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