小児ネフローゼ症候群疾患感受性遺伝子及び薬剤感受性遺伝子同定のための国際共同研究

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18KK0244
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 飯島 一誠 神戸大学, 医学研究科, 教授 (00240854)
• 研究分担者: 人見 祐基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10525819) ; 堀之内 智子 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (30754593) ; 長野 智那 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (60814316) ; 野津 寛大 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (70362796)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2021-03-31
• キーワード: 腎臓学

研究実績の概要

本年度は、日本国内で収集した1,300例を超える小児特発性ネフローゼ症候群患者の血液から単離したDNAを日本人に最適化したSNPsアレイであるジャポニカアレイを用いてタイピングし、そのうちのステロイド感受性ネフローゼ症候群(SSNS)、約1,017例と健常コントロール3,332例によるゲノムワイド関連解析(GWAS)を行ったところ、19番染色体及び9番染色体にゲノムワイド有意(P<5.0E-08)な複数のSNPsを検出した。そのなかから19番染色体から5つ、9番染色体から2つのSNPsを選択し、韓国ソウル大学小児病院で収集した249例のSSNS検体と健常コントロール3,805例を用いてreplication studyを行ったところ、すべてのSNPsでreplicationされた。この時期に、米国及びフランスを中心とするヨーロッパのグループとの共同研究も進行し、彼らの検体を用いたreplication study及び日本、韓国のデータも含めたtrans-ethnic メタ解析を行ったところ、19番染色体のNPHS1領域の2つのSNPsと9番染色体のTNFSF15領域の1つのSNPでゲノムワイド有意な関連が認められた。NPHS1領域の2つのSNPsについては、ミニジーン解析でエクソンスキッピングを誘導することが明らかになり、TNFSF15領域の1つのSNPは、他の研究でTNFSF15のeQTLであることが明らかにされていた。以上のような国際共同研究で、NPHS1とTNFSF15が小児のSSNSの疾患感受性遺伝子であることを世界で初めて明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初の計画よりも大規模な国際共同研究に発展し、HLAクラスII以外の小児SSNSの疾患感受性遺伝子を世界で初めて同定することができた。

今後の研究の推進方策

現在、平成30年度に得た成果を論文にまとめており、今年度中に国際誌で公表したいと考えている。さらに、SNPsアレイによる韓国人検体のタイピングを実施中であり、可及的速やかにタイピングを完了する。また、タイでの検体及び臨床情報の収集中であるが、可及的速やかに収集を完了し、SNPsアレイによるタイ人のタイピングを実施する。これらのタイピングテータと、既に完了している日本人タイピングデータ、及び米国及びヨーロッパのタイピングデータを統合した国際GWASメタ解析を行い、NPHS1, TNFSF15以外のSSNS疾患感受性遺伝子の同定を試みる。また、日本人、韓国人、タイ人では、ステロイド抵抗性ではあるが免疫抑制薬に反応して寛解となった症例の検体も収集しているので、ステロイド抵抗性vs. ステロイド感受性のGWASを実施し、ステロイド抵抗性に関与するSNPsの同定も試みる予定である。

研究成果

• [国際共同研究] ソウル大学小児病院(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: ソウル大学小児病院
• [国際共同研究] プリンス・オブ・ソンクラー大学(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: プリンス・オブ・ソンクラー大学
• [国際共同研究] Duke大学 ミシガン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Duke大学 ミシガン大学
• [国際共同研究] ソルボンヌ大学(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: ソルボンヌ大学
• [雑誌論文] Pair analysis and custom array CGH can detect a small copy number variation in COQ6 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Keita、Okamoto Takayuki、Nozu Kandai、Hara Shigeo、Sato Yasuyuki、Hayashi Asako、Takahashi Toshiyuki、Nagano China、Sakakibara Nana、Horinouchi Tomoko、Fujimura Junya、Minamikawa Shogo、Yamamura Tomohiko、Rossanti Rini、Nagase Hiroaki、Kaito Hiroshi、Ariga Tadashi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 23 ページ: 669～675
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1682-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab therapy for refractory steroid-resistant nephrotic syndrome in children (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamei Koichi、Ishikura Kenji、Sako Mayumi、Ito Shuichi、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00467-018-4166-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The utility of urinary CD80 as a diagnostic marker in patients with renal diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamikawa Shogo、Nozu Kandai、Maeta Shingo、Yamamura Tomohiko、Nakanishi Keita、Fujimura Junya、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Sakakibara Nana、Nagase Hiroaki、Shima Hideaki、Noda Kenta、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 17322
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35798-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homozygous splicing mutation in NUP133 causes Galloway-Mowat syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Atsushi、Tsukaguchi Hiroyasu、Koshimizu Eriko、Nakazato Hitoshi、Itoh Kyoko、Kuraoka Shohei、Komohara Yoshihiro、Shiina Masaaki、Nakamura Shohei、Kitajima Mika、Tsurusaki Yoshinori、Miyatake Satoko、Ogata Kazuhiro、Iijima Kazumoto、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 ページ: 814～828
  • DOI: 10.1002/ana.25370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Study protocol: mycophenolate mofetil as maintenance therapy after rituximab treatment for childhood-onset, complicated, frequently-relapsing nephrotic syndrome or steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial (JSKDC07) (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomoko、Sako Mayumi、Nakanishi Koichi、Ishikura Kenji、Ito Shuichi、Nakamura Hidefumi、Oba Mari Saito、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 19 ページ: 302
  • DOI: 10.1186/s12882-018-1099-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study protocol: high-dose mizoribine with prednisolone therapy in short-term relapsing steroid-sensitive nephrotic syndrome to prevent frequent relapse (JSKDC05 trial) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hama Taketsugu、for the Japanese Study Group of Kidney Disease in Children (JSKDC)、Nakanishi Koichi、Ishikura Kenji、Ito Shuichi、Nakamura Hidefumi、Sako Mayumi、Saito-Oba Mari、Nozu Kandai、Shima Yuko、Iijima Kazumoto、Yoshikawa Norishige
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 19 ページ: 223
  • DOI: 10.1186/s12882-018-1033-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ocular findings in a case of Pierson syndrome with a novel mutation in laminin ?2 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Mitsuru、Tsukamoto Shoko、Akiyama Rumi、Nishiyama Kei、Kohno Ri-ichiro、Tachibana Takashi、Hayashida Akira、Murayama Miwa、Hisatomi Toshio、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Ohga Shouichi、Sonoda Koh-Hei
  • 雑誌名: Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus 巻: 22 ページ: 401～403.e1
  • DOI: 10.1016/j.jaapos.2018.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strong Association of the HLA-DR/DQ Locus with Childhood Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome in the Japanese Population (2018)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Horinouchi T, Hitomi Y, Shono A, Khor SS, Omae Y, Kojima K, Kawai Y, Nagasaki M, Kaku Y, Okamoto T, Ohwada Y, Ohta K, Okuda Y, Fujimaru R, Hatae K, Kumagai N, Sawanobori E, Nakazato H, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Shima Y, Tanaka R, Ashida A, Kamei K, Ishikura K, Nozu K, Tokunaga K, Iijima K
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 29 ページ: 2189～2199
  • DOI: 10.1681/ASN.2017080859
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Idiopathic nephrotic syndrome in children (2018)
  • 著者名/発表者名: Noone Damien G、Iijima Kazumoto、Parekh Rulan
  • 雑誌名: The Lancet 巻: 392 ページ: 61～74
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30536-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations in six nephrosis genes delineate a pathogenic pathway amenable to treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Ashraf S,Kudo H,Rao J,Kikuchi A,Widmeier E,Lawson JA,Tan W,Hermle T,Warejko JK,Shril S,Airik M,Jobst-Schwan T,Lovric S,Braun DA,Gee HY,Schapiro D,Majmundar AJ,Sadowski CE,Pabst WL,Daga A,van der Ven AT,Schmidt JM,Low BC,Gupta AB,Tripathi BK,Wong J,Campbell K,Metcalfe K,Schanze D
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 1960
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04193-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term clinicopathologic observation in a case of steroid-resistant nephrotic syndrome caused by a novel Crumbs homolog 2 mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Shojiro、Aizawa Tomomi、Tsukaguchi Hiroyasu、Tsugawa Koji、Tsuruga Kazushi、Shono Akemi、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Joh Kensuke、Tanaka Hiroshi
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 23 ページ: 697～702
  • DOI: 10.1111/nep.13244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab in steroid-sensitive nephrotic syndrome: lessons from clinical trials (2018)
  • 著者名/発表者名: Iijima Kazumoto、Sako Mayumi、Kamei Koichi、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 33 ページ: 1449～1455
  • DOI: 10.1007/s00467-017-3746-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ステロイド感受性ネフローゼ症候群とゲノムワイド関連解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島 一誠, 堀之内 智子, 野津 寛大
  • 雑誌名: 【ネフローゼ症候群-MCNS/FSGSの最新知見】 病因、病態、病理学 巻: 85巻6号 ページ: 777-781
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による小児特発性ネフローゼ症候群のrisk haplotype同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀之内 智子、野津 寛大、石倉 健司、飯島 一誠
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による小児特発性ネフローゼ症候群のrisk haplotype同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀之内 智子、Xiaoyuan Jia、人見 祐基、石倉 健司、亀井 宏一、濱田 陸、郭 義胤、藤丸 季可、岡本 孝之、大和田 葉子、田中 亮二郎、後藤 芳充、貝籐 裕史、野津 寛大、徳永 勝士、飯島 一誠
  • 学会等名: 第53回小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] ネフローゼ症候群の病因としての遺伝子異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野津 寛大、中西 啓太、飯島 一誠
  • 学会等名: 第53回小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] カレント・トピック４ 小児腎疾患における遺伝医学のトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
  • 招待講演