人種特異性に着目したゲノム解析による原因不明の心臓突然死の病態解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18KK0245
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 副所長 (00312356)
• 研究分担者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931) ; 石川 泰輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60708692)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2021-03-31
• キーワード: ブルガダ症候群 / 一塩基多型 / ゲノムワイド関連解析 / 心臓突然死 / 生存曲線 / 多因子疾患 / 多遺伝子リスクスコア

研究実績の概要

ブルガダ症候群(BrS)は心電図ST上昇を特徴とし東アジアの中壮年男性に好発する遺伝性不整脈であり、一部の症例は夜間突然死をきたす。致死性不整脈の遺伝的リスクは不明で、発症前に突然死のハイリスク患者を特定する有効な手段はない。BrSの遺伝的なリスクに関する研究は白人をベースとしたゲノムワイド関連解析(GWAS)があるが、日本人を含めたアジア人の解析の報告はない。
本研究ではまず日本人BrS 876人と健常コントロール1,146人でGWASを行った。その結果、2013年の白人BrS GWASと同じSCN10A, SCN5A, HEY2に統計学的に有意なSNPを認めた。さらにconditional analysisを行ったところ、染色体3のEXOG近傍, 染色体15のIGF1R近傍に新たな独立したSNPを同定した。これらの5つのうちIGF1Rを除く4つのSNPが欧州人(BrS 2,820人、コントロール17,548人）、台湾人（BrS190人、コントロール15,981人）でも確認された。
次に致死性不整脈の遺伝的リスクSNPを解明するために日本人BrSのうち致死性不整脈発症例214人と無症候例325人でGWASを再解析したところ、4つの有望なSNPを同定した。この4つのSNPについて日本人BrS 876人でKaplan-Meier生存解析をおこなったところ、いずれも有意に早期に致死性不整脈発症をもたらすことが判明した。欧州人BrS 2,820人では染色体5のSNPのみ致死性不整脈発症のリスクとして再現されたが、台湾人190人・タイ人BrS 154人はサンプルサイズが小さく再現できなかった。現在日本人の別のBrSコホートを集積中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

BrSの心電図異常に関連する5個のSNPを日本人BrSコホートで同定した。昨年度よりコホートを拡大し、欧州人・台湾人でも同様の結果を確認した。BrSの致死性不整脈発症に関連する新規SNPを日本人BrSコホートで同定し、そのうち4個がKaplan-Meier生存解析で突然死と関連することが明らかになり、そのうち1つが欧州人BrSでも確認された。
また2019年10月のAsian Pacific Heart Rhythm Society（タイ、バンコク市）終了後、オランダ・フランス・台湾・タイの共同研究者が介してBrSと早期再分極症候群に関するシンポジウムを開催し、本研究のこれまでの結果を再確認するとともに、今後の予定を討議した。

今後の研究の推進方策

これまでに同定したBrS型心電図に関連するSNPと致死性不整脈に関連する4つのSNPに関して、日本人・欧州人・台湾人・タイ人のコホートを用いて、突然死の遺伝的リスクの定量化(polygenic risk score)を検討している。2020年3月に京都で開催される予定の日本循環器学会に合わせて共同研究者との合同会議を予定していたが、新型コロナウイルス蔓延によって学会と合同会議は中止となった。今後は定期的にテレビ会話で緊密な連携を継続し、欧州のGWASと合わせて本年度中に論文提出の予定である。

次年度使用額が生じた理由

2020年3月に京都で予定していた共同研究者との合同会議において、台湾のGWASデータをさらに詳しくするために、台湾人研究者を招聘する予定だった。新形コロナウィスル蔓延によってこの合同会議は中止となり、招聘旅費・滞在費・会議費用・データ解析費用を拠出できなくなった。これらの研究費はR2年度に行う「突然死関連ゲノム領域の解析」を行うための全ゲノムシークエンスの消耗品費およびこれを外注するための委託費に充てる。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM/UNIV Nantes/Sorbonne University(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: INSERM/UNIV Nantes/Sorbonne University
• [国際共同研究] University of Amsterdam/University Medical Center Utrecht/Netherlands Heart Institute(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: University of Amsterdam/University Medical Center Utrecht/Netherlands Heart Institute
• [国際共同研究] Istituto Auxologico Italiano/University of Milano-Bicocca/University of Pavia(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: Istituto Auxologico Italiano/University of Milano-Bicocca/University of Pavia
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Vanderbilt University Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Massachusetts General Hospital/Vanderbilt University Medical Center
• [国際共同研究] King's College Hospital/University of Sheffield(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: King's College Hospital/University of Sheffield
• [雑誌論文] Transethnic genome-wide association study provides insights in the genetic architecture and heritability of long QT syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Lahrouchi N., Ishikawa T., Makita N., Connie R. B., et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Desmin‐related myopathy characterized by non‐compaction cardiomyopathy, cardiac conduction defect, and coronary artery dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamiya R., Saito Y., Fukamachi D., Nagashima K., Aizawa Y., Ohkubo K., Hatta T., Sezai A., Tanaka M., Ishikawa T., Makita N., Sumitomo N., Okumura Y.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/ehf2.12667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A., Zankov D. P., Sato A., Komeno M., Toyoda F., Yamazaki S., Makita T, Noda T., Ikawa M., Asano Y., Miyashita Y., Takashima S., Morita H., Ishikawa T., Makita N., Hitosugi M., Matsuura H., Ohno S., Horie M., Ogita H.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 5 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological Features of Lamin Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawano H., Ishimatsu T., Ishijima I., Hayashi T., Ishikawa T., Makita N., Maemura K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈のPrecision medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 雑誌名: 週間 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 1279-1283
• [雑誌論文] Brugada症候群の遺伝的背景 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌
  • 雑誌名: 別冊・医学のあゆみ 遺伝性心血管疾患のすべて 巻: - ページ: 87-90
• [雑誌論文] Possible mitochondrial dysfunction in a patient with deafness, dystonia, and cerebral hypomyelination (DDCH) due to BCAP31 Mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K., Oba D., Nambu R., Tanaka M., Oguma E., Murayama K., Ohtake A., Yoshiura K. I., Ohashi H
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1002/mgg3.1129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calmodulin mutations and life-threatening cardiac arrhythmias: insights from the International Calmodulinopathy Registry (2019)
  • 著者名/発表者名: Crotti L., Spazzolini C., Makita N., Schwartz P. J., et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 40 ページ: 2964～2975
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehz311
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈の遺伝子診断：有効性と限界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田 直昌
  • 雑誌名: 循環器病研究の進歩 巻: 40 ページ: 58-66
• [雑誌論文] Nonsense mutation in CFAP43 causes normal-pressure hydrocephalus with ciliary abnormalities (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y., Yoshida S., Kinoshita A., Satoh C., Mishima H., Yamaguchi N., Matsuda K., Sakaguchi M., Tanaka T., Komohara Y., Imamura A., Ozawa H., Nakashima M., Kurotaki N., Kishino T., Yoshiura K. I., Ono S.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 92 ページ: e2364～e2374
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000007505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y., Nishikawa A., Iwahashi Y., Fujimoto M., Sasaki I., Mishima H., Kinoshita A., Hemmi H., Kanazawa N., Ohshima K., Imadome K. I., Murata S. I., Yoshiura K. I., Kaisho T., Sonoki T., Tamura S.
  • 雑誌名: International of Hematology 巻: 109 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02595-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a variant associated with early-onset diabetes in the intron of the insulin gene with exome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuno S., Furuta H., Kosaka K., Doi A., Yorifuji T., Fukuda T., Senmaru T., Uraki S., Matutani N., Furuta M., Mishima H., Iwakura H., Nishi M., Yoshiura K., Fukui M., Akamizu T.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 ページ: 947～950
  • DOI: 10.1111/jdi.12974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Face2Gene using facial images of patients with congenital dysmorphic syndromes recruited in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Mishima H., Suzuki H., Doi M., Miyazaki M., Watanabe S., Matsumoto T., Morifuji K., Moriuchi H., Yoshiura K. I., Kondoh T., Kosaki K.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 789～794
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0619-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystic biliary atresia with paucity of bile ducts and gene mutation in KDM6A: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Masui D., Fukahori S., Mizuochi T., Watanabe Y., Fukui K., Ishii S., Saikusa N., Hashizume N., Higashidate N., Sakamoto S., Takato A., Yoshiura K. I., Tanaka Y., Yagi M.
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 5 ページ: 132
  • DOI: 10.1186/s40792-019-0688-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TERT mRNA Expression as a Novel Prognostic Marker in Papillary Thyroid Carcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A., Matsuse M., Saenko V., Nakao T., Yamanouchi K., Sakimura C., Yano H., Nishihara E., Hirokawa M., Suzuki K., Miyauchi A., Eguchi S., Yoshiura K. I., Yamashita S., Nagayasu T., Mitsutake N.
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 29 ページ: 1105～1114
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical phenotype without fever in a Japanese family with an autosomal dominant transmission of familial Mediterranean fever due to heterozygous MEFV Thr577Asn mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y., Koga T., Nakashima M., Mishima H., Yoshiura K. I. , Kawakami A.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 37 Suppl 121(6) ページ: 161-162
• [雑誌論文] Target Capture/Next-Generation Sequencing for Nonsyndromic Cleft Lip and Palate in the Japanese Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibano M., Watanabe A., Takano N., Mishima H., Kinoshita A., Yoshiura K. I., Shibahara T.
  • 雑誌名: The Cleft Palate-Craniofacial Journal 巻: 57 ページ: 80～87
  • DOI: 10.1177/1055665619857650
  • 査読あり
• [雑誌論文] KAT6B-related disorder in a patient with a novel frameshift variant (c.3925dup) (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Y., Aoki M., Watanabe S., Mishima H., Yoshiura K. I., Moriuchi H., Dateki S.
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 ページ: 54
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0085-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M., Mishima H., Shiozawa Y., Hayashida C., Kinoshita A., Nannya Y., Makishima H., Horai M., Matsuo M., Sato S., Itonaga H., Kato T., Taniguchi H., Imanishi D., Imaizumi Y., Hata T., Takenaka M., Moriuchi Y., Shiraishi Y., Miyano S., Ogawa S., Yoshiura K. I., Miyazaki Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 ページ: 358～365
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.219386
  • 査読あり
• [学会発表] Single Cell Electrophysiological Analysis of iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Potential Imaging System (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y., Makiyama T., Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Genetic of cardiac conduction disturbance (2019)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: 12th Asia Pacific heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] A case report of juvenile onset familial atrial fibrillation due to genetic defect (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumanomidou J., Makita N.
  • 学会等名: 12th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Modeling Overlap Syndrome of Long QT and Brugada Syndrome Associated with Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Wuriyanghai Y., Yamamoto Y., Jungshan G., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Toyoda F., Sato S., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Modeling Overlapping Phenotypes of Long-QT and Brugada Syndrome with CACNA1C-E1115K that Alters Ion Selectivity of the Cardiac L-Type Calcium Channel Using Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A., Makiyama T., Kohjitani H., Hirose S., Gao J., Kashiwa A., Huang H., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Functional Reappraisal of SCN5A Mutations Reemphasize Their Predictive Value for Lethal Cardiac Events in Brugada Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Makita N.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会
• [学会発表] Cardiac Emerinopathy, Novel Nonsyndromic Xlinked Left Ventricular Noncompaction Associated With Progressive Atrial Conduction Disturbance (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Barc J., Mishima H., Hirono K., Terada S., Kowase S., Sato T., Mukai Y., Yui Y., Ohkubo K., Kimoto H., Hata Y., Aiba T., Ohno S., Chishaki A., Shimizu W., Horie M., Ichida F., Nogami A., Yoshiura K., Schott JJ., Makita N.
  • 学会等名: The 40th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Novel common genetic predispositions to sudden death in Brugada syndrome distinct from those to diagnostic Brugada-ECG pattern (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T.
  • 学会等名: 第3回日本循環器病学会基礎研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 患者由来iPS 細胞モデルを用いたCav 1.2イオン選択性を障害するCACNA1C-E1115K変異がQT 延長症候群、Brugada 症候群を発症するメカニズムの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柏麻美, 牧山武, 糀谷泰, マウリッセン トーマス, ウリヤンハイ イミン, 山本雄大, ガオ ジンシャン, ファン ハイ, 今村知彦, 相澤卓範, 石川泰輔, 大野聖子, 豊田太, 佐藤誠一, 高橋一浩, ウォルツェン クヌート, 堀江稔, 蒔田直昌, 木村剛
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] 進行性心臓伝導障害患者の網羅的遺伝子解析とin vitro 機能解析系を用いて明らかになった心臓コネキシン病の分子病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 関明子, 蒔田直昌
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Brugada症候群の予後予測に対する分子生理学的アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] 発症前診断を行ったQT延長症候群の姉妹 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下悠紀, 永田弾尺, 小川昌宣, 鹿田佐和子, 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 次世代シーケンス解析による特発性心室細動の遺伝背景の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 謝颯琴, 高橋篤, 大野聖子, 鎌倉令, 石川泰輔, 植田初江, 斯波真理子, 南野直人, 林研至, 八木原伸江, 中野由紀子, 伊藤英樹, 宮本恵宏, 田中敏博, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 草野研吾, 安田聡, 相庭武司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 若年発症の家族性心房細動症例で遺伝子異常を認めた1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩橋英明, 熊埜御堂淳, 高橋淳彌, 大渕綾, 本多亮博, 平方佐季, 大塚昌紀, 大江征嗣, 蒔田直昌, 福本義弘
  • 学会等名: 日本内科学会 第326回九州地方会
• [学会発表] ヒト正常圧水頭症の原因遺伝子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浦孝一郎, 森本芳郎, 吉田真太朗, 菰原義弘, 松田勝也, 中島正洋, 三嶋博之, 木下晃, 小野慎治
  • 学会等名: 第4回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
• [学会発表] Genome Sequence for diagnosis and successive research of genetic disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第59回 日本先天異常学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 当院のIRUD の実績と遺伝カウンセリングの実際 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高尾真未, 宮田海香子, 松本正, 三嶋博之, 三浦清徳, 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第26回 出生前から小児期にわたるゲノム医療フォーラム
• [学会発表] IRUDによって原因遺伝子が確定した家族の出生前検査に対する思い (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮田海香子, 松本正, 高尾真未, 三嶋博之, 三浦清徳, 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第26回 出生前から小児期にわたるゲノム医療フォーラム
• [学会発表] 周産期領域における遺伝カウンセリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川ゆり, 宮田海香子, 三浦生子, 吉浦孝一郎, 三浦清徳
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者における血漿遊離DNA (cfDNA) 濃度と血漿循環腫瘍DNA (ctDNA) の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 及川将弘, 瀬戸口優美香, 榎本康子, 久松和史, 濱田哲夫, 大坪竜太, 松本恵, 矢野洋, 永安武, 三嶋博之, 木下晃, 吉浦孝一郎
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた日本全域の家族性地中海熱患者におけるMEFV遺伝子の包括的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古賀智裕, 三嶋博之, 宮田海香子, 三浦清徳, 吉浦孝一郎, 川上純
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [学会発表] LARP7遺伝子複合ヘテロ接合体変異によるAlazami症候群の2症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊達木澄人, 里龍晴, 渡辺聡, 宮田海香子, 近藤達郎, 松本正, 吉浦孝一郎, 森内浩幸
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 本邦における先天性形態以上症候群患者の顔貌画像を用い他診断補助システムFace2Geneの評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三嶋博之, 鈴木寿人, 近藤達郎, 吉浦孝一郎, 小崎健次郎
  • 学会等名: 第64回 日本人類遺伝学会
• [図書] ゼロから学ぶブルガダ症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔, 蒔田直昌
  • 総ページ数: 133（86-107）
  • 出版者: 大道学館出版部
  • ISBN: 978-4-924391-84-0
• [図書] 遺伝医学への招待（改訂第6版） (2020)
  • 著者名/発表者名: 新川詔夫, 太田亨, 吉浦孝一郎, 三宅紀子
  • 総ページ数: 196
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-24931-2
• [備考] 国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センターホームぺージ
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/omics/research/project02.html