• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2019 年度 実施状況報告書

腸管AhRワールドの解明

研究課題

研究課題/領域番号 18KK0246
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

金井 隆典  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)

研究分担者 長沼 誠  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (00265810)
杉本 真也  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20626387)
寺谷 俊昭  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (40624408)
研究期間 (年度) 2019-02-07 – 2021-03-31
キーワード青黛 / インジゴ類 / 潰瘍性大腸炎(UC) / AhRコンディショナルノックアウトマウス / 腸内細菌叢 / 腸管微小循環
研究実績の概要

原因不明の難病である潰瘍性大腸炎(UC)は、若年層を中心に増加の一途を辿っており、治療選択肢が広がる中でも依然として既存治療抵抗例・不耐例は多く、既存治療のほとんどは高額で医療経済を圧迫している。私たちは中国で古くから民間療法として様々な慢性炎症性疾患に用いられてきた生薬である青黛に着目し、世界初の多施設二重盲検ランダム化比較試験で難治例UCへの有用性を実証した。青黛の主成分のインジゴ類はAryl hydrocarbon receptor (AhR)リガンドである。本研究では、免疫細胞、上皮細胞、腸内細菌叢さらには腸管微小循環を含む腸内環境におけるAhRの役割を多角的に理解することを目指し、加えて、インジゴ類の代謝物から新たな創薬シーズとなる候補化合物を抽出し、将来的な国際共同臨床試験へ向けた基盤を確立することを目的として掲げた。
本研究が承認されてからの2年間での実績として、繰り返し訪中することにより共同研究者と今後の研究における連携を確認した上で、下記に示すような研究を進めている。また、同訪中時に将来的に展開する予定の国際共同臨床試験については、中国側から前向きな意見を確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

青黛投与マウスの腸内細菌叢の解析及びヒトUC患者の青黛投与後の便の解析結果の比較では、その一部に相同性を見出した。また、青黛マウスの便を無菌マウスに移植して腸炎抑制効果を検討したところ、青黛により変化した腸内細菌叢がマウスのDextran sulfate sodium(DSS) 腸炎を抑制し、さらに同実験において免疫細胞の変化について解析を行ったところ、青黛摂取マウス同様、自然リンパ球のILC3を増加させていることが判明した。また、インジゴ投与6時間後および9時間後のマウスの便からインジゴが検出されることを示した。一方で、同研究において、血漿中からはインジゴは検出できなかったが、セロトニンの一時的な増加はあり、トリプトファンの代謝亢進などによりセロトニン濃度が上昇している可能性を考えた。さらに、ラットの肺動脈性肺高血圧発症モデルも確立することができた。

今後の研究の推進方策

青黛投与マウスの腸内細菌叢の解析及びヒトUC患者の青黛投与後の便の解析結果の比較では、その一部に相同性を見出した。また、青黛マウスの便を無菌マウスに移植して腸炎抑制効果を検討したところ、青黛により変化した腸内細菌叢がマウスのDextran sulfate sodium(DSS) 腸炎を抑制し、さらに同実験において免疫細胞の変化について解析を行ったところ、青黛摂取マウス同様、自然リンパ球のILC3を増加させていることが判明した。また、インジゴ投与6時間後および9時間後のマウスの便からインジゴが検出されることを示した。一方で、同研究において、血漿中からはインジゴは検出できなかったが、セロトニンの一時的な増加はあり、トリプトファンの代謝亢進などによりセロトニン濃度が上昇している可能性を考えた。さらに、ラットの肺動脈性肺高血圧発症モデルも確立することができた。

  • 研究成果

    (40件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (22件) (うち査読あり 22件、 オープンアクセス 22件) 学会発表 (16件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] 北京大学(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      北京大学
  • [雑誌論文] Chromosome Engineering of Human Colon-Derived Organoids to Develop a Model of Traditional Serrated Adenoma.2020

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki K, Fujii M, Sugimoto S, Ishikawa K, Matano M, Ohta Y, Toshimitsu K, Takahashi S, Hosoe N, Sekine S, Kanai T, Sato T.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 3 ページ: 638-651

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2019.10.009

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficacy of apheresis as maintenance therapy for patients with ulcerative colitis in an open-label prospective multicenter randomised controlled trial.2020

    • 著者名/発表者名
      Naganuma M, Yokoyama Y, Motoya S, Watanabe K, Sawada K, Hirai F, Yamamoto T, Hanai H, Omori T, Kanai T, Hibi T
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 4 ページ: 390-400

    • DOI

      10.1007/s00535-019-01651-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of vedolizumab in Japanese patients with Crohn's disease: a prospective, multicenter, randomized, placebo-controlled Phase 3 trial with exploratory analyses.2020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe K, Motoya S, Ogata H, Kanai T, Matsui T, Suzuki Y, Shikamura M, Sugiura K, Oda K, Hori T, Araki T, Watanabe M, Hibi T.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 3 ページ: 291-306

    • DOI

      10.1007/s00535-019-01647-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Factors contributing to the systemic clearance of infliximab with long-term administration in Japanese patients with Crohn's disease: Analysis using population pharmacokinetics.2020

    • 著者名/発表者名
      Matsuoka K, Hamada S, Shimizu M, Nanki K, Mizuno S, Kiyohara H, Arai M, Sugimoto S, Iwao Y, Ogata H, Hisamatsu T, Nagauma M, Kanai T, Mochizuki M, Hashiguchi M.
    • 雑誌名

      Int J Clin Pharmacol Ther

      巻: 2 ページ: 89-102

    • DOI

      10.5414/CP203569.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium.2020

    • 著者名/発表者名
      Nanki K, Fujii M, Shimokawa M, Matano M, Nishikori S, Date S, Takano A, Toshimitsu K, Ohta Y, Takahashi S, Sugimoto S, Ishimaru K, Kawasaki K, Nagai Y, Ishii R, Yoshida K, Sasaki N, Hibi T, Ishihara S, Kanai T, Sato T.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 7789 ページ: :254-259

    • DOI

      10.1038/s41586-019-1844-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long-term effect of NUDT15 R139C on hematologic indices in inflammatory bowel disease patients treated with thiopurine2019

    • 著者名/発表者名
      Akiyama S, Matsuoka K, Fukuda K, Hamada S, Shimizu M, Nanki K, Mizuno S, Kiyohara H, Arai M, Sugimoto S, Iwao Y, Ogata H, Hisamatsu T, Naganuma M, Motobayashi M, Suzuki K, Takenaka K, Fujii T, Saito E, Nagahori M, Ohtsuka K, Mochizuki M, Watanabe M, Hashiguchi M, Kanai T.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol Hepatol

      巻: 34 ページ: 1751-1757.

    • DOI

      10.1111/jgh.14693.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Current new challenges in the management of ulcerative colitis.2019

    • 著者名/発表者名
      Fukuda T, Naganuma M, Kanai T.
    • 雑誌名

      Intest Res

      巻: 17 ページ: 36-44

    • DOI

      10.5217/ir.2018.00126.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] How Can We Assess "Complete Healing" Beyond Endoscopic Remission?2019

    • 著者名/発表者名
      Fukuda T, Naganuma M, Kanai T.
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis

      巻: 25 ページ: e68

    • DOI

      10.1093/ibd/izy356

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficacy of Therapeutic Intervention for Patients With an Ulcerati Colitis Mayo Endoscopic Score of 12019

    • 著者名/発表者名
      Fukuda T, Naganuma M, Sugimoto S, Ono K, Nanki K, Mizuno S, Kimura K, Mutaguchi M, Nakazato Y, Takabayashi K, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis

      巻: 25 ページ: 782-788

    • DOI

      10.1093/ibd/izy300.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epigenetic regulation of T helper cells and intestinal pathogenicity.2019

    • 著者名/発表者名
      Hagihara Y, Yoshimatsu Y, Mikami Y, Takada Y, Mizuno S, Kanai T.
    • 雑誌名

      Semin Immunopathol

      巻: 41 ページ: 379-399

    • DOI

      10.1007/s00281-019-00732-9.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Withdrawal of thiopurines in Crohn's disease treated with scheduled adalimumab maintenance: a prospective randomised clinical trial (DIAMOND2).2019

    • 著者名/発表者名
      Hisamatsu T, Kato S, Kunisaki R, Matsuura M, Nagahori M, Motoya S, Esaki M, Fukata N, Inoue S, Sugaya T, Sakuraba H, Hirai F, Watanabe K, Kanai T, Naganuma M, Nakase H, Suzuki Y, Watanabe M, Hibi T, Nojima M, Matsumoto T.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 54 ページ: 860-870

    • DOI

      10.1007/s00535-019-01582-w. Epub

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Concerns and Side Effects of Azathioprine During Adalimumab Induction and Maintenance Therapy for Japanese Patients With Crohn's Disease: A Subanalysis of a Prospective Randomised Clinical Trial [DIAMOND Study].2019

    • 著者名/発表者名
      Hisamatsu T, Matsumoto T, Watanabe K, Nakase H, Motoya S, Yoshimura N, Ishida T, Kato S, Nakagawa T, Esaki M, Nagahori M, Matsui T, Naito Y, Kanai T, Suzuki Y, Nojima M, Watanabe M, Hibi T.
    • 雑誌名

      J Crohns Colitis

      巻: 13 ページ: 1097-1104.

    • DOI

      10.1093/ecco-jcc/jjz030.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] he Relationship between Gut Microbiome, Immune System, and Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa M, Sujino T, Kanai T
    • 雑誌名

      Gan To Kagaku Ryoho

      巻: 46 ページ: 1807-1813.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Toll-Like Receptor 7 Agonist-Induced Dermatitis Causes Severe Dextran Sulfate Sodium Colitis by Altering the Gut Microbiome and Immune Cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Kiyohara H, Sujino T, Teratani T, Miyamoto K, Arai MM, Nomura E, Harada Y, Aoki R, Koda Y, Mikami Y, Mizuno S, Naganuma M, Hisamatsu T, Kanai T
    • 雑誌名

      Cell Mol Gastroenterol Hepatol

      巻: 7 ページ: 135-156.

    • DOI

      10.1016/j.jcmgh.2018.09.010.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Responsive to Surgery for Crohn's Disease2019

    • 著者名/発表者名
      Mizuno S, Naganuma M, Kanai T
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis

      巻: 25 ページ: e26.

    • DOI

      10.1093/ibd/izy233.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Difference in the clinical characteristic and prognosis of colitis-associated cancer and sporadic neoplasia in ulcerative colitis patients2019

    • 著者名/発表者名
      Mutaguchi M, Naganuma M, Sugimoto S, Fukuda T, Nanki K, Mizuno S, Hosoe N, Shimoda M, Ogata H, Iwao Y, Kanai T
    • 雑誌名

      Dig Liver Dis

      巻: 9 ページ: 1257-1264.

    • DOI

      10.1016/j.dld.2019.05.003.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Middle-term prognosis in patients with ulcerative colitis who achieved clinical and endoscopic remission by budesonide rectal foam.2019

    • 著者名/発表者名
      Naganuma M, Hirai F, Kobayashi K, Watanabe K, Takeuchi K, Aoyama N, Nozawa H, Motoya S, Ohmori T, Harada A, Nagai Y, Abe T, Yamada Y, Inagaki K, Shimizu N, Kanai T, Watanabe M.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 14 ページ: e0220413.

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0220413.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Significance of Conducting 2 Types of Fecal Tests in Patients with Ulcerative Colitis.2019

    • 著者名/発表者名
      Naganuma M, Kobayashi T, Nasuno M, Motoya S, Kato S, Matsuoka K, Hokari R, Watanabe C, Sakamoto H, Yamamoto H, Sasaki M, Watanabe K, Iijima H, Endo Y, Ichikawa H, Ozeki K, Tanida S, Ueno N, Fujiya M, Sako M, Takeuchi K, Sugimoto S, Abe T, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T.
    • 雑誌名

      Clin Gastroenterol Hepatol

      巻: 19 ページ: 30843-2

    • DOI

      10.1016/j.cgh.2019.07.054

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Indigo naturalis is effective even in treatment-refractory patients with ulcerative colitis: a post hoc analysis from the INDIGO study2019

    • 著者名/発表者名
      Naganuma M, Sugimoto S, Fukuda T, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Abe T, Suzuki Y, Kanai T.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 2 ページ: 169-180

    • DOI

      10.1007/s00535-019-01625-2.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adverse events in patients with ulcerative colitis treated with indigo naturalis: a Japanese nationwide survey.2019

    • 著者名/発表者名
      Naganuma M, Sugimoto S, Suzuki H, Matsuno Y, Araki T, Shimizu H, Hayashi R, Fukuda T, Nakamoto N, Iijima H, Nakamura S, Kataoka M, Tamura Y, Tatsumi K, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 10 ページ: 891-896.

    • DOI

      10.1007/s00535-019-01591-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intramucosal poorly differentiated and signet-ring cell components in patients with ulcerative colitis-associated high-grade dysplasia.2019

    • 著者名/発表者名
      Sugimoto S, Shimoda M, Iwao Y, Mutaguchi M, Nanki K, Mizuno S, Kameyama K, Ogata H, Naganuma M, Kanai T.
    • 雑誌名

      Dig Endosc

      巻: 6 ページ: 706-711.

    • DOI

      10.1111/den.13482.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of an Indigo Naturalis Suppository for Topical Induction Therapy in Patients with Ulcerative Colitis.2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshimatsu Y, Naganuma M, Sugimoto S, Tanemoto S, Umeda S, Fukuda T, Nomura E, Yoshida K, Ono K, Mutaguchi M, Nanki K, Mizuno S, Mikami Y, Fukuhara K, Sujino T, Takabayashi K, Ogata H, Iwao Y, Kanai T.
    • 雑誌名

      Digestion

      巻: 25 ページ: 1-7

    • DOI

      10.1159/000501152.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 消化器領域における腸内細菌研究と臨床応用 青黛により誘導される腸内細菌叢の潰瘍性大腸炎への治療応用2019

    • 著者名/発表者名
      吉松裕介, 筋野智久, 金井隆典
    • 学会等名
      日本消化器病学会
  • [学会発表] 食と免疫 潰瘍性大腸炎への応用.2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典
    • 学会等名
      日本消化器病学会
  • [学会発表] 原発性硬化性胆管炎に関連する腸内細菌の探索.2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典
    • 学会等名
      日本生化学会大会
  • [学会発表] 腸内細菌叢を応用した臨床研究2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典
    • 学会等名
      日本無菌生物ノートバイオロジー学会
  • [学会発表] .粘膜治癒を目指す潰瘍性大腸炎治療の現状と未来2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典.
    • 学会等名
      日本DDS学会学術集会
  • [学会発表] 微生物叢から見た消化管病態の新知見2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典
    • 学会等名
      日本消化管学会
  • [学会発表] 潰瘍性大腸炎の粘膜治癒観察から2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典
    • 学会等名
      日本消化器内視鏡学会関東支部例会
  • [学会発表] 腸内細菌と消化器疾患2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典
    • 学会等名
      日本内科学会
  • [学会発表] 原発性硬化性胆管炎における病因腸内細菌の関与2019

    • 著者名/発表者名
      金井隆典, 中本伸宏
    • 学会等名
      日本臨床免疫学会
  • [学会発表] ニボルマブ投与中に急性腸炎を発症した一例2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤萌, 脇坂悠介, 津軽開, 平田賢郎, 三上洋平, 水野慎大, 筋野智久, 須河恭敬, 浜本康夫, 高石官均, 長沼誠, 金井隆典, 前原純樹
    • 学会等名
      日本消化器病学会関東支部例会
  • [学会発表] 潰瘍性大腸炎患者に対する青黛の現状の位置付け2019

    • 著者名/発表者名
      杉本真也, 長沼誠, 福田知広, 南木康作, 水野慎大, 木村佳代子, 高林馨, 井上詠, 緒方晴彦, 岩男泰, 金井隆典
    • 学会等名
      日本消化管学会
  • [学会発表] 炎症性腸疾患における疾患活動性マーカーとしてのLRGの意義2019

    • 著者名/発表者名
      仲哲治, 新崎信一郎, 松岡克善, 水野慎大, 飯島英樹, 金井隆典, 松本主之
    • 学会等名
      日本臨床免疫学会
  • [学会発表] 広範な潰瘍性病変を呈したアメーバ性大腸炎の一例.2019

    • 著者名/発表者名
      津軽開, 高林馨, 南木康作, 野田まりん, 下嵜啓太郎, 林由紀恵, 平田賢郎, 福原佳代子, 三上洋平, 水野慎大, 加藤元彦, 正岡建洋, 細江直樹, 長沼誠, 緒方晴彦, 金井隆典
    • 学会等名
      日本消化器内視鏡学会関東支部例会
  • [学会発表] IBD関連腫瘍の診断および治療の現状と展望 潰瘍性大腸炎関連腫瘍に対する内視鏡治療例の検討2019

    • 著者名/発表者名
      萩原裕也, 岩男泰, 長沼誠, 矢作直久, 金井隆典
    • 学会等名
      日本消化器内視鏡学会関東支部例会
  • [学会発表] Mayo内視鏡スコア1の潰瘍性大腸炎患者におけるインフリキシマブ使用の有無による再燃リスクの違いに関する検討.2019

    • 著者名/発表者名
      福田知広, 長沼誠, 金井隆典.
    • 学会等名
      日本消化器内視鏡学会総会
  • [学会発表] 症性腸疾患診療のリアルワールド~生物学的製剤に対するクリニカルクエスチョンを解決する 実臨床におけるクローン病に対するウステキヌマブの有効性・安全性に関する検討2019

    • 著者名/発表者名
      福田知広, 長沼誠, 金井隆典.
    • 学会等名
      日本消化器病学会
  • [産業財産権] 潰瘍性大腸炎治療カプセル2019

    • 発明者名
      慶應義塾、神戸医療産業都市推進機構、森下仁丹㈱
    • 権利者名
      慶應義塾、神戸医療産業都市推進機構、森下仁丹㈱
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2019/001002

URL: 

公開日: 2021-01-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi