腸管AhRワールドの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18KK0246
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
• 研究分担者: 長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 客員教授 (00265810) ; 杉本 真也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20626387) ; 寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40624408)
• 研究期間 (年度): 2019-02-07 – 2021-03-31
• キーワード: 青黛 / インジゴ類 / 潰瘍性大腸炎（UC） / AhRコンディショナルノックアウトマウス / 腸内細菌叢 / 腸管微小循環

研究実績の概要

原因不明の難病である潰瘍性大腸炎（UC）は、若年層を中心に増加の一途を辿っており、治療選択肢が広がる中でも依然として既存治療抵抗例・不耐例は多く、既存治療のほとんどは高額で医療経済を圧迫している。私たちは中国で古くから民間療法として様々な慢性炎症性疾患に用いられてきた生薬である青黛に着目し、世界初の多施設二重盲検ランダム化比較試験で難治例UCへの有用性を実証した。青黛の主成分のインジゴ類はAryl hydrocarbon receptor (AhR)リガンドである。本研究では、免疫細胞、上皮細胞、腸内細菌叢さらには腸管微小循環を含む腸内環境におけるAhRの役割を多角的に理解することを目指し、加えて、インジゴ類の代謝物から新たな創薬シーズとなる候補化合物を抽出し、将来的な国際共同臨床試験へ向けた基盤を確立することを目的として掲げた。
本研究が承認されてからの本年度の実績としては、前年度に確立したラットの肺動脈性肺高血圧発症モデルで有害事象の発生メカニズムを検証し、論文化した。また、腸管上皮（villin-Cre ERT2）、T細胞（CD4-Cre ERT2）、それぞれの組織にタモキシフェン投与により特異的にCreを発現するマウスとAhRfloxマウスを交配して作成した種々のAhR コンディショナル knock out(cKO)マウスについては、今年度、それぞれのAhR cKOマウスでの免疫細胞、上皮細胞、腸内細菌叢の変化について解析を行い、現在論文投稿中である。

研究成果

• [国際共同研究] 北京大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 北京大学
• [雑誌論文] Adrenomedullin for steroid-resistant ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase-2a clinical trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kita T., Ashizuka S., Ohmiya N., Yamamoto T., Kanai T., Motoya S., Hirai F., Nakase H., Moriyama T., Nakamura M., Suzuki Y., Kanmura S., Kobayashi T., Ohi H., Nozaki R., Mitsuyama K., Yamamoto S., Inatsu H., Watanabe K., Hibi T., Kitamura K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 ページ: 147-157
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01741-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary Arterial Hypertension Caused by AhR Signal Activation Protecting against Colitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiraide T., Teratani T., Uemura S., Yoshimatsu Y., Naganuma M., Shinya Y., Momoi M., Kobayashi E., Hakamata Y., Fukuda K., Kanai T., Kataoka M.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 203 ページ: 385-388
  • DOI: 10.1164/rccm.202009-3385LE.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 1 study on the safety and efficacy of E6011, antifractalkine antibody, in patients with Crohn's disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K., Naganuma M., Hibi T., Tsubouchi H., Oketani K., Katsurabara T., Hojo S., Takenaka O., Kawano T., Imai T., Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.15463.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between osteoporosis, sarcopenia, vertebral fracture, and osteosarcopenia in patients with primary biliary cholangitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saeki C., Oikawa T., Kanai T., Nakano M., Torisu Y., Sasaki N., Abo M., Saruta M., Tsubota A.
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 巻: 33 ページ: 731-737
  • DOI: 10.1097/MEG.0000000000001791.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An organoid-based organ-repurposing approach to treat short bowel syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S., Kobayashi E., Fujii M., Ohta Y., Arai K., Matano M., Ishikawa K., Miyamoto K., Toshimitsu K., Takahashi S., Nanki K., Hakamata Y., Kanai T., Sato T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 592 ページ: 99-104
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03247-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of endoscopic deep small bowel evaluation using balloon-assisted enteroscopy for Crohn's disease in clinical remission. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi K., Hosoe N., Kato M., Hayashi Y., Nanki K., Fukuhara K., Mikami Y., Mizuno S., Sujino T., Mutaguchi M., Naganuma M., Yahagi N., Ogata H., Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 ページ: 25-33
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01737-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Underwater endoscopic mucosal resection for a sporadic adenoma located at severe longitudinal ulcer scars in ulcerative colitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi K., Kato M., Sasaki M., Iwao Y., Ogata H., Kanai T., Yahagi N.
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1055/a-1368-3796.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bacteriotherapy for inflammatory bowel disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Y., Mikami Y., Kanai T.
  • 雑誌名: Inflamm Regen 巻: 41 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1186/s41232-020-00153-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal concentrations of N-acetyl-5-aminosalicylic acid related to endoscopic activity in ulcerative colitis patients with mesalamine. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T., Naganuma M., Takabayashi K., Hagihara Y., Tanemoto S., Nomura E., Yoshimatsu Y., Sugimoto S., Nanki K., Mizuno S., Mikami Y., Fukuhara K., Sujino T., Mutaguchi M., Inoue N., Ogata H., Iwao Y., Abe T., Kanai T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 35 ページ: 1878-1885
  • DOI: 10.1111/jgh.15059.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Conducting 2 Types of Fecal Tests in Patients With Ulcerative Colitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M., Kobayashi T., Nasuno M., Motoya S., Kato S., Matsuoka K., Hokari R., Watanabe C., Sakamoto H., Yamamoto H., Sasaki M., Watanabe K., Iijima H., Endo Y., Ichikawa H., Ozeki K., Tanida S., Ueno N., Fujiya M., Sako M., Takeuchi K., Sugimoto S., Abe T., Hibi T., Suzuki Y., Kanai T.
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol 巻: 18 ページ: 1102-1111
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2019.07.054.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of the Mucosal Surface on Scanning Electron Microscopy in Patients with Remitting Ulcerative Colitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nomura E., Sujino T., Hosoe N., Yoshimatsu Y., Tanemoto S., Takabayashi K., Mutaguchi M., Shimoda M., Naganuma M., Ogata H., Kanai T.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10620-020-06609-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a Scalable Coculture System for Gut Anaerobes and Human Colon Epithelium. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki N., Miyamoto K., Maslowski K. M., Ohno H., Kanai T., Sato T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 159 ページ: 388-390
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.03.021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Novel Ultrathin Single-Balloon Enteroscopy for Crohn's Disease: A Propensity Score-Matched Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takabayashi K., Hosoe N., Kato M., Hayashi Y., Miyanaga R., Nanki K., Fukuhara K., Mikami Y., Mizuno S., Sujino T., Mutaguchi M., Naganuma M., Yahagi N., Ogata H., Kanai T.
  • 雑誌名: Gut Liver 巻: 14 ページ: 619-625
  • DOI: 10.5009/gnl19228.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the T(reg) cell niche in the gut. (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T., Mikami Y., Nakamoto N., Suzuki T., Harada Y., Okabayashi K., Hagihara Y., Taniki N., Kohno K., Shibata S., Miyamoto K., Ishigame H., Chu P. S., Sujino T., Suda W., Hattori M., Matsui M., Okada T., Okano H., Inoue M., Yada T., Kitagawa Y., Yoshimura A., Tanida M., Tsuda M., Iwasaki Y., Kanai T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 585 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox-dependent PPARγ/Tnpo1 complex formation enhances PPARγ nuclear localization and signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T., Tomita K., Toma-Fukai S., Nakamura Y., Itoh T., Shimizu H., Shiraishi Y., Sugihara N., Higashiyama M., Shimizu T., Inoue I., Takenaka Y., Hokari R., Adachi T., Shimizu T., Miura S., Kanai T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 156 ページ: 45-56
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.06.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 4 deficiency augments liver fibrosis in liver diseases such as nonalcoholic steatohepatitis in mice through enhanced free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T., Tomita K., Wada A., Sugihara N., Higashiyama M., Inaba K., Horiuchi K., Hanawa Y., Nishii S., Mizoguchi A., Tanemoto R., Ito S., Okada Y., Kurihara C., Akita Y., Narimatsu K., Watanabe C., Komoto S., Oike Y., Miura S., Hokari R., Kanai T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.13603.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AIやICTを用いた消化管診療 潰瘍性大腸炎における活動性評価のためのAIを併用した狭帯域光下超拡大内視鏡観察の有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 牟田口 真, 細江 直樹, 高林 馨, 緒方 晴彦, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第17回日本消化管学会総会学術集会
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対する血球成分除去療法の新たな展開 難治性潰瘍性大腸炎患者に対するCAPの維持効果と安全性. (2020)
  • 著者名/発表者名: 横山 陽子, 長沼 誠, 渡辺 憲治, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第41回日本アフェレシス学会学術大会
• [学会発表] 生薬『青黛』による潰瘍性大腸炎患者における寛解維持効果の検討と腸内細菌叢の解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉松 裕介, 筋野 智久, 福田 知広, 長沼 誠, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第118回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 腸内細菌情報を統合したLiver-brain-gut神経反射による腸管Treg細胞制御機構の発見. (2020)
  • 著者名/発表者名: 金井 隆典.
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 診断的EMRによって診断し得た偽性アカラシアの一例. (2020)
  • 著者名/発表者名: 窪澤 陽子, 正岡 建洋, 猪口 和美, 高取 裕作, 福原 誠一郎, 加藤 元彦, 辻川 華子, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第111回日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [学会発表] 内視鏡診断が有用であったCampylobacter腸炎併発の難治性潰瘍性大腸炎の一例. (2020)
  • 著者名/発表者名: 古島 雅子, 清原 裕貴, 高林 馨, 島田 史恵, 春日 良介, 三上 洋平, 河口 貴昭, 南木 康作, 筋野 智久, 牟田口 真, 細江 直樹, 緒方 晴彦, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第361回 日本消化器病学会 関東支部例会
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対する内視鏡検査の意義と治療戦略 潰瘍性大腸炎罹患範囲内に発生したSporadic neoplasm診断基準に関する検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 高林 馨, 岩男 泰, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第99回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] バルーン内視鏡による診断・治療の進歩 バルーン内視鏡によるクローン病の深部小腸病変評価の意義. (2020)
  • 著者名/発表者名: 高林 馨, 細江 直樹, 長沼 誠, 緒方 晴彦, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第110回 日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [学会発表] 消化器疾患における共生微生物叢研究の新たな知見 潰瘍性大腸炎患者における5-ASA製剤不耐には腸内細菌叢の変化が関与している. (2020)
  • 著者名/発表者名: 三上 洋平, 水野 慎大, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 内視鏡による炎症性腸疾患診療の進歩 走査電子顕微鏡で観察された潰瘍性大腸炎患者の粘膜表面構造. (2020)
  • 著者名/発表者名: 種本 俊, 筋野 智久, 野村 絵奈, 細江 直樹, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第111回日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [学会発表] 難治性潰瘍性大腸炎に対するシクロスポリン持続静注療法の使用意義. (2020)
  • 著者名/発表者名: 青木 康浩, 福田 知広, 吉松 裕介, 南木 康作, 三上 洋平, 福原 佳代子, 牟田口 真, 筋野 智久, 高林 馨, 井上 詠, 緒方 晴彦, 岩男 泰, 長沼 誠, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 原発性硬化性胆管炎の病態に寄与する腸内細菌. (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本 伸宏,ちょ柏松, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 臓器間ネットワークと肝疾患 小腸-脂肪組織-肝臓の臓器間ネットワークを介したNAFLD制御の可能性. (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本 伸宏,ちょ柏松, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 腸内細菌と肝臓疾患. (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本 伸宏, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 消化器疾患における最先端のトランスレーショナルリサーチ オルガノイドによる解析で判明した潰瘍性大腸炎患者の腸管上皮における炎症耐性変異の蓄積. (2020)
  • 著者名/発表者名: 南木 康作, 金井 隆典, 佐藤 俊朗.
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] Translational researchを目指した下部消化管研究 潰瘍性大腸炎大腸粘膜における炎症関連遺伝子の体細胞突然変異と、炎症・発がんへの関連. (2020)
  • 著者名/発表者名: 南木 康作, 佐藤 俊朗, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 発赤領域として発見されESDにより確定診断されたUC関連平坦型dysplasiaの1例. (2020)
  • 著者名/発表者名: 萩原 裕也, 岩男 泰, 牟田口 真, 杉本 真也, 南木 康作, 三上 洋平, 筋野 智久, 前畑 忠輝, 矢作 直久, 下田 将之, 長沼 誠, 緒方 晴彦, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第38回日本大腸検査学会総会
• [学会発表] 炎症性疾患における最先端の内視鏡診療-IBD関連腫瘍の診断と治療 潰瘍性大腸炎罹患範囲内の腫瘍性病変に対するESD施行例の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 牟田口 真, 岩男 泰, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] AIを用いた次世代の内視鏡診療 潰瘍性大腸炎における活動性評価のためのAIを併用した超拡大内視鏡の有用性. (2020)
  • 著者名/発表者名: 牟田口 真, 緒方 晴彦, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第99回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] IBDの最新治療新規薬剤登場により何が変わったか 潰瘍性大腸炎におけるTofacitinibとVedolizumabの治療の短期有効性の比較. (2020)
  • 著者名/発表者名: 牟田口 真, 長沼 誠, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 炎症性腸疾患診療における内視鏡の役割 潰瘍性大腸炎に対してVedolizumab治療症例における内視鏡の役割. (2020)
  • 著者名/発表者名: 牟田口 真, 長沼 誠, 福田 知広, 緒方 晴彦, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第110回日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [学会発表] 炎症性腸疾患におけるLRGとアダリムマブ血中濃度の関係 Planet studyサブ解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 梁井 俊一, 新崎 信一郎, 松岡 克善, 水野 慎大, 飯島 英樹, 仲 哲治, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 小腸内視鏡診療の現状と展望 小腸狭窄を有するCrohn病患者におけるバルーン拡張術の必要性に関する検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 林 由紀恵, 高林 馨, 細江 直樹, 緒方 晴彦, 金井 隆典.
  • 学会等名: 第111回消化器内視鏡学会関東支部例会