遺伝的背景の違いを利用した新規尿酸輸送体の探索：チェコ共和国との国際共同研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18KK0247
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
• 研究分担者: 市田 公美 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80183169) ; 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 准教授 (00528292) ; 豊田 優 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80650340)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2021-03-31
• キーワード: 尿酸 / 遺伝子多型 / トランスポーター / 人種差 / 国際共同研究

研究実績の概要

研究代表者・研究分担者らが生理的に重要な尿酸輸送体であることを見出したATP-binding cassette transporter G2 (ABCG2) は、その機能低下が高尿酸血症および痛風のリスクとなることが知られている。ところが、これらの疾患のリスクの全てを既知のABCG2の遺伝子多型・遺伝子変異のみで説明することは難しく、尿酸動態の全容を理解するためにも、さらなる研究が必要である。このような背景のもと、本研究は、ABCG2遺伝子の多様性についてさらに研究を進めるとともに、機能低下を伴うABCG2の遺伝子多型・遺伝子変異が認められない痛風・高尿酸血症例に着目し、存在が確実視されるもその分子実体が未だ明らかとされていない新規尿酸輸送体（トランスポーター）―未知の痛風・高尿酸血症病因遺伝子を探索することを目的として企画された。本研究では、該当症例を数多く保有するチェコ共和国のグループとの共同研究を行う。本研究を通じて、これまでの国際共同研究基盤のさらなる強化と国際的ネットワークの拡大も期待される。
研究開始最終年度にあたる本年度（令和２年度）には、以下の点を明らかにすることができた。新規尿酸輸送体については引き続き探索を進めている。
●チェコ共和国との国際共同研究の結果、若年性の家族性高尿酸血症・痛風と関連する遺伝子変異として、ABCG2の２つの機能欠損型変異を見出すことができた。
●チェコ共和国との国際共同研究のもと、臨床診断された痛風に関するゲノムワイドメタ解析を行った結果、痛風の発症に関連する新規４遺伝子座を発見した。また、適応進化について「選択圧」という指標を用いてさらに詳しく調べたところ、特に「ABCG2遺伝子」と「ALDH2遺伝子」の２つの遺伝子が、この適応進化の主な対象となっていたことが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Charles University in Prague/Institute of Rheumatology, Prague(チェコ)
  • 国名: チェコ
  • 外国機関名: Charles University in Prague/Institute of Rheumatology, Prague
• [国際共同研究] University of Otago(ニュージーランド)
  • 国名: ニュージーランド
  • 外国機関名: University of Otago
• [雑誌論文] Substantial anti-gout effect conferred by common and rare dysfunctional variants of URAT1/SLC22A12. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Kawamura Y, Nakayama A, Nakaoka H, Higashino T, Shimizu S, Ooyama H, Morimoto K, Uchida N, Shigesawa R, Takeuchi K, Inoue I, Ichida K, Suzuki H, Shinomiya N, Takada T, Matsuo H.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 60 ページ: in press
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab327.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypouricemic agents reduce indoxyl sulfate excretion by inhibiting the renal transporters OAT1/3 and ABCG2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Omura K, Motoki K, Sakai M, Chikamatsu N, Ashizawa N, Takada T, Iwanaga T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) ページ: 7232
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86662-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Two Dysfunctional Variants in the ABCG2 Urate Transporter Associated with Pediatric-Onset of Familial Hyperuricemia and Early-Onset Gout. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Pavelcova K, Bohata J, Jesina P, Kubota Y, Suzuki H, Takada T, Stiburkova B.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22(4) ページ: 1935
  • DOI: 10.3390/ijms22041935.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a dysfunctional splicing mutation in the SLC22A12/URAT1 gene causing renal hypouricaemia type 1: a report on two families. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Toyoda Y, Ohnishi T, Hisatomi R, Higashino T, Nakayama A, Shimizu S, Yanagi M, Kamimaki I, Fujimaru R, Suzuki H, Shinomiya N, Takada T, Matsuo H.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 59(12) ページ: 3988-3990
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa461.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of GLUT12/SLC2A12 as a urate transporter that regulates the blood urate level in hyperuricemia model mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Takada T, Miyata H, Matsuo H, Kassai H, Nakao K, Nakatochi M, Kawamura Y, Shimizu S, Shinomiya N, Ichida K, Hosoyamada M, Aiba A, Suzuki H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 117(31) ページ: 18175-18177
  • DOI: 10.1073/pnas.2006958117.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunctional ABCG2 gene polymorphisms are associated with serum uric acid levels and all-cause mortality in hemodialysis patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A, Ichida K, Ohkido I, Yokoyama K, Matsuo H, Ohashi Y, Takada T, Nakayama A, Suzuki H, Shinomiya N, Urashima M, Yokoo T.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 33(3) ページ: 559-568
  • DOI: 10.1007/s13577-020-00342-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Toyoda Y, Takada T, Stiburkova B, Ichida K, Matsuo H, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 79(5) ページ: 657-665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Inhibit the Function of Human URAT1, a Renal Urate Re-Absorber. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Toyoda Y, Takada T, Hirata H, Ota-Kontani A, Miyata H, Kobayashi N, Tsuchiya Y, Suzuki H.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 12(6) ページ: 1601
  • DOI: 10.3390/nu12061601.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher Blood Uric Acid in Female Humans and Mice as a Protective Factor against Pathophysiological Decline of Lung Function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Sakamoto Y, Masuda N, Oniki K, Kamei S, Nohara H, Nakashima R, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Takeo T, Nakagata N, Watanabe H, Otake K, Ogata Y, Tomioka NH, Hosoyamada M, Takada T, Ueno-Shuto K, Suico MA, Kai H, Saruwatari J, Shuto T.
  • 雑誌名: Antioxidants (Basel). 巻: 9(5) ページ: 387
  • DOI: 10.3390/antiox9050387.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A common variant of LDL receptor related protein 2 (LRP2) gene is associated with gout susceptibility: a meta-analysis in a Japanese population. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akashi A, Nakayama A, Kamatani Y, Higashino T, Shimizu S, Kawamura Y, Imoto M, Naito M, Hishida A, Kawaguchi M, Takao M, Matsuo M, Takada T, Ichida K, Ooyama H, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 33(2) ページ: 303-307
  • DOI: 10.1007/s13577-019-00318-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] トランスポーターによる尿酸動態制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、松尾洋孝、市田公美
  • 学会等名: 第54回日本痛風・尿酸核酸学会総会（web）
  • 招待講演
• [学会発表] Functional Cooperation of Physiological Urate Transporters and Their Modification by Food Components (2020)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Yu Toyoda, Hirotaka Matsuo, Kimiyoshi Ichida, et al.
  • 学会等名: JAACT2020 Fuchu（web）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゲノム解析により見出された尿酸トランスポーターと尿酸降下薬に関する研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、豊田優、他
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会（web）
  • 招待講演
• [図書] 電気泳動（痛風病因としての尿酸トランスポーターABCG2の病態生理学的重要性とレアバリアント解析） (2021)
  • 著者名/発表者名: 豊田優、高田龍平、松尾洋孝、市田公美、Blanka Stiburkova、鈴木洋史
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 日本電気泳動学会
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/t_takada.php