RAGEシグナルを標的とした脳血管障害創薬の為の国際共同研究

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18KK0255
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
• 研究分担者: 宝田 美佳 金沢大学, 医学系, 助教 (40565412) ; 石井 宏史 金沢大学, 医学系, 助教 (90634171)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2024-03-31
• キーワード: 脳血管障害 / RAGEシグナル

研究実績の概要

本研究で用いているRAGE/DIAPH1阻害化合物は、米国ニューヨーク大学のSchmidt教授がRAGEの細胞内シグナル伝達因子として細胞骨格関連分子DIAPH1を同定し(Hudson et al., J Biol Chem. 2008)、更にRAGEとDIAPH1の結合を阻害する化合物を探索することにより発見したものである(Manigrasso et al., Sci Rep.2016）。平成３０年度、この化合物の一つが、マウスくも膜下出血モデルにおいて脳血管攣縮予防効果及び症状改善効果を認めることを確認したが、令和元年度は、Schmidt教授との共同研究をさらに推進するため、若手研究者１名をSchmidtラボに派遣し、関連化合物についての最新の知見を得るとともに、現地でマウスくも膜下出血モデルを作製するための準備を行った。また、日本にSchmidt教授を招いて国際シンポジウム International symposium on diabetes and glycation biologyを開催し、RAGEシグナルの種々病態への関与について意見交換を行った。
更に、令和元年度は、RAGE/DIAPH1阻害化合物のマウス脳梗塞モデルにおいける効果についても検証した。具体的には、野生型マウスを用いて中大脳動永久脈閉塞モデルを作製し、数日を経た段階でRAGE/DIAPH1阻害化合物または溶媒を投与した。その後1週間した段階で行動試験を行い、神経症状を評価した。マウスは還流固定し、脳切片作製、HE染色にて脳梗塞巣の大きさを評価した。残念ながら今回の実験では、当該マウスに神経症状の改善、脳梗塞巣の大きさの縮小は認めなかった。今後、より早期の化合物投与について検討する必要があると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

若手研究者１名をSchmidtラボに派遣するとともに、日本にSchmidt教授を招聘して国際シンポジウムを開催し、国際共同研究を推進することが出きた。

今後の研究の推進方策

今後、若手研究員を再びSchmidtラボに派遣し、国際共同研究を加速させる。具体的には、RAGE化合物の投与法、投与時間の改良を行い、最適の方法を見出す。

次年度使用額が生じた理由

年度末に予定されていた学会がコロナウイルス感染予防のため中止となったため。

研究成果

• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ニューヨーク大学
• [雑誌論文] Does the superior fronto-occipital fascicle exist in the human brain? Fiber dissection and brain functional mapping in 90 patients with gliomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu X, Kinoshita M, Shinohara H, Hori O, Ozaki N, Nakada M
  • 雑誌名: Neuroimage Clin 巻: 25 ページ: 102192
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2020.102192.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 9(1) ページ: 62
  • DOI: 10.3390/cells9010062.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End-products in Brain Ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Shimizu, Ai Harashima, Seiichi Munesue, Masahiro Oishi, Tsuyoshi Hattori, Osamu Hori, Yasuko Kitao, Hiroshi Yamamoto, Nontaphat Leerach, Mitsutoshi Nakada, Yasuhiko Yamamoto, Yasuhiko Hayashi
  • 雑誌名: Aging and Disease 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble receptor for advanced glycation end products as a biomarker of symptomatic vasospasm in subarachnoid hemorrhage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aida Y, Kamide T, Ishii H, Kitao Y, Uchiyama N, Nakada M, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: Nov 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3171/2019.8.JNS191269.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination. (2019)
  • 著者名/発表者名: Roboon J, Hattori T, Ishii H, Takarada-Iemata M, Le TM, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Sugawara A, Okamoto H, Higashida H, Kitao Y, Hori O.
  • 雑誌名: Front Cell Neurosci. 巻: 13 ページ: 258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10(1) ページ: 2091
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09753-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Neuroprotective role of glial ATF6α pathway in optic nerve injury (2019)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会合同年会
• [学会発表] 脳発達と社会性行動におけるアストロサイトCD38の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志、堀修
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] DAMPs-dependent neutrophil migration is critical pathology in cerebral vasospasm after SAH (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井宏史、堀修
  • 学会等名: 第62回日本脳循環代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳梗塞後のグリアストレス応答を介した神経血管保護作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [学会・シンポジウム開催] International Symposium on Chronic Disease and Glycation Biology (2020)
• [学会・シンポジウム開催] New Frontier in Neuroscience 2020― International Symposium on Neural Development, Regeneration & Diseases (2020)