| 研究課題/領域番号 |
18KK0431
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
永井 恵 筑波大学, 医学医療系, 講師 (00734352)
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| 研究期間 (年度) |
2019 – 2021
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| キーワード | 抗好中球細胞質抗体 |
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| 研究実績の概要 |
血管炎は好中球細胞質の分子（MPOなど）に対する抗体（ANCA）により病態が形成される。MPO-ANCA産生機序解明の基課題で、血管炎マウスモデルにおいて、新規抗好中球細胞質抗体が産生されることを見出した。その新規自己抗体はヒト血管炎患者で発見されているが、産生機序、血管炎病態への関わりは不明である。本国際共同研究では、その自己抗体に病原性があるか、マウス糸球体腎炎モデルで多くの業績を挙げる研究機関で検証し、その分子メカニズムを国内で解明することを目指す。
マウスに抗原を免疫し、新規自己抗体を産生させ、腎糸球体に対する血清を投与して糸球体腎炎を誘導し、その表現型の強さを評価する。病原性の証明には、本研究施設で樹立した信頼性の高い対照モデル（MPOおよび卵白アルブミン：OVAの免疫により発症する腎炎）が不可欠である。さらに、病原性の高い抗原ペプチドの配列を同定することで、自己免疫の活性化、制御のメカニズムを詳細に解析する。
MPO-ANCA陽性でも無症候の場合が少なからず存在し、リンパ球の認識するMPO分子のペプチド配列（エピトープと呼ぶ）により病態が異なる（Ooi et al, PNAS 2012）。本研究は新規自己抗体の糸球体腎炎における病原性をペプチドレベルで探索し、それを治療モデルでも証明することを目的に、I. 自己抗体による血管炎評価、II. 血管炎腎組織における抗原蛋白の局在解析、III. 病原性ペプチドの同定、IV. 抑制性ペプチド経鼻投与による治療モデル、の順に検証していく。
渡航前は新規抗体の産生に関する分子メカニスムを研究代表者が行う。同定された病原ペプチドの生化学的、遺伝医学的意義を臨床サンプルなどを用いて帰国後に研究代表者かを検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
R1年度に僻地臨床医療への人事異動があり、国内で行うべき実験が全くできなかった。
さらに、新型肺炎ウイルスにより、2020年1月に研究ビザ発給のため、先方（Monash大学人事課）に依頼したNominationは一時保留された。世界的パンデミックの状況下で今のところ渡航のめどは立たず方策を検討中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
まず、渡航前の新規抗体の産生に関する分子メカニスムの解明を次年度（R2）に可能な限り行う。さらに、電話やビデオ会議などで可能な部分の解析・実験準備を進めていく。
実験計画IIIに関して： 病原性のあるペプチド配列の構築をin silicoで行う。これに関しては、既に本研究の共同研究者Josha D Ooiと交流があるため、助言を得ながら、ペプチド免疫を野生型マウスに施してT細胞性免疫の程度を指標にex vivoでの実験を国内で進める。
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