| 研究課題/領域番号 |
18KK0443
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
平野 和己 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40707709)
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| 研究期間 (年度) |
2019 – 2021
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| キーワード | 大脳オルガノイド / 海馬発生 / てんかん |
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| 研究実績の概要 |
近年、３次元大脳発生モデル「大脳オルガノイド」が報告されたが、ヒト多能性幹細胞（ES/iPS）細胞に起因する課題（長い誘導期間、高い培養コスト、神経系以外のジャンク細胞の存在）が山積しており、多検体をハイスループットに解析する創薬スクリーニングへの利用には適していない。本申請課題では基課題で確立した大脳オルガノイド誘導技術を発展させ神経疾患創薬を志向した新たな大脳オルガノイドの作成を目指す。この新規オルガノイドを用いた神経疾患創薬への応用の足がかりとして、最も頻度の高い神経疾患のひとつである「てんかん」に着目した。てんかんは、異常な神経興奮が乱発する神経疾患であり、側頭葉てんかんに関しては、海馬を起点に興奮が広がる事が多い。てんかん発作後のラット海馬では、新生神経細胞が適切な配置を取る事が出来ず、異常な神経興奮を繰り返す事が報告されている。このように異所的な配置を取る新生神経細胞を無力化する方法がてんかん根治には必要となるが、脳発達期における３次元的な位置情報が重要となる為、その評価系には、３次元海馬発生モデルの作成が必須となる。そこで本年度ではまず、ヒト神経幹細胞を用いて、海馬発生において重要な役割を果たすことが知られているWNTシグナルの神経発生への影響を検討した。その結果、海馬歯状回の下流細胞マーカーである「PROX1」の発現が、WNT促進剤CHIR99021の濃度に依存して増加することが分かった。今後、PROX1の発現やタンパク質安定性に関して検討を進める予定である。
本年度(2020年度)は、新型コロナウイルス蔓延の影響で渡米できずに日本に滞在し上記の検討を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
概要でも述べたが、新型コロナウイルス蔓延の影響で現在も渡米できずにいる。滞在先であるテキサス大学サンアントニオ校のHsieh教授とは密に連携を取っており、状況が落ち着き次第渡米する予定である。当初の予定とは異なるが、渡米前に日本で海馬発生の鍵となるWNTシグナルのヒト神経発生での役割を検討することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、モデル動物の海馬発生におけるシグナル伝達について解析し、それを基にヒト海馬オルガノイドへと応用していく。ヒト胎児海馬由来神経幹細胞の安定的な培養系の確立と同時に、ヒトES/iPS細胞を用いた海馬オルガノイド誘導系を確立させる。免疫染色で海馬神経細胞を確認し、マルチ電極アレイを用いた多検体解析系を構築していく。さらに、海馬歯状回顆粒細胞のマーカーである「PROX1」の分子動態を明らかにすることで、疾患発症リスクへの関与を検討していく。
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