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2020 年度 実施状況報告書

GTP代謝センサーを介したビタミンK代謝制御機構の解明とがん治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18KK0455
研究機関芝浦工業大学

研究代表者

廣田 佳久  芝浦工業大学, システム理工学部, 准教授 (70724277)

研究期間 (年度) 2019 – 2021
キーワードGTP代謝センサー / PI5P4Kβ / がん治療 / ビタミンK / UBIAD1プロモーター / ゲノム編集
研究実績の概要

ビタミンKは、血液凝固や骨形成に重要であり、凝血薬や骨粗鬆症治療薬に臨床応用されている。これらの薬理作用以外にもビタミンKは“抗腫瘍作用”と“がん再発予防作用”の2つの作用を有することが報告されているが、その詳細なメカニズムは明らかでない。これまでの研究過程において、ビタミンKを活性化型に変換する律速酵素UBIAD1が、GTPエネルギー代謝により制御されていることを見出した。がんGTP研究の第一人者である米国シンシナティ大学のDr. Atsuo T.Sasakiと、ディスカッションを行った。驚くことに、Sasaki研究室で発見されたGTPセンサーPI5P4Kβの変異細胞において、UBIAD1の発現制御が変動していることがわかった。そこで、本国際共同研究では、「GTP代謝センサーを介したビタミンK代謝制御機構の解明とがん治療への応用」を目指し、新たながん治療や予防への貢献を志す。 現在までに報告者は、共同研究の一環でF205L変異体したがん細胞におけるビタミンK代謝関連酵素の遺伝子発現をCAGE-seq解析よりDr. Sasakiに評価頂き、F205L変異体では、UBIAD1遺伝子の発現量が経時的に著しく低下した。このような結果より、がんにおいてビタミンK代謝とGTP代謝センサーには何らかの関連があることが示唆された。
報告者は2020年3月26日よりアメリカに渡航し、2021年3月27日に帰国した。留学初期は、アメリカ合衆国全土でコロナウイルスによるロックダウンのため6月初旬までは実験活動が大幅に規制された。6月以降は段階的に研究活動を開始することができた。本年度は、F205L変異マウスの樹立およびその表現型解析を行った。また、野生型マウスおよびPI5P4Kβノックアウトマウスを用いて、表現型の比較を行った。本年度は、アメリカで単離したサンプルを日本で解析を行う。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

報告者は2020年3月26日よりアメリカに渡航し、2021年3月27日に帰国した。留学初期は、アメリカ合衆国全土でコロナウイルスによるロックダウンのため6月初旬までは実験活動が大幅に規制された。6月以降は段階的に研究活動を開始することができた。当初は大幅な実験の遅れを覚悟したが、F205L変異マウスの樹立およびその表現型解析を行い実験が一気に進んだ。野生型マウスおよびPI5P4Kβノックアウトマウスを用いて、表現型の比較を行った。実験開始当初は表現型があまり確認できなかったが、24時間の絶食を行うと強烈な表現型を得ることができ、今後の研究が大きく発展することが分かったため。また、シンシナティ大学で10報以上の論文に携わることができたため。

今後の研究の推進方策

今後は、F205L変異マウスと野生型マウスおよびPI5P4Kβノックアウトマウスを用いて、表現型解析を引き続き行う。また、24時間の絶食を行うと強烈な表現型を得ているため、このマウスの組織を日本に送って現在、日本の研究室で実験を行っている。本年度は、アメリカで単離したサンプルを様々な角度から日本で解析を行う。また、必要に応じて再渡航する。

  • 研究成果

    (25件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 3件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 9件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Integration of Molecular Analysis, Cutting-edge Mouse Genetic Models and Proton Therapy to Improve Outcomes for Glioma Patients2021

    • 著者名/発表者名
      Sengupta Soma、Pater Luke E.、Krummel Daniel Pomeranz、Aronow Bruce J.、Hirota Yoshihisa、Phoenix Timothy N.、Sasaki Atsuo T.
    • 雑誌名

      Gliomas

      巻: 1 ページ: 79~96

    • DOI

      10.36255/exonpublications.gliomas.2021.chapter5

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting Energy Metabolism to Overcome Therapeutic Resistance of Glioblastoma and Tumor-associated Edema2021

    • 著者名/発表者名
      Dasgupta Biplab、Hirota Yoshihisa、Fujii Yuki、Osaka Natsuki、Ito Doshun、Plas David R.、Sasaki Atsuo T.
    • 雑誌名

      Gliomas

      巻: 1 ページ: 121~138

    • DOI

      10.36255/exonpublications.gliomas.2021.chapter7

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Emerging Roles of Wild-type and Mutant IDH1 in Growth, Metabolism and Therapeutics of Glioma2021

    • 著者名/発表者名
      Garrett Matthew、Fujii Yuki、Osaka Natsuki、Ito Doshun、Hirota Yoshihisa、Sasaki Atsuo T.
    • 雑誌名

      Gliomas

      巻: 1 ページ: 61~78

    • DOI

      10.36255/exonpublications.gliomas.2021.chapter4

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Generation of novel genetically modified rats to reveal the molecular mechanisms of vitamin D actions2020

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa Miyu、Yasuda Kaori、Takamatsu Masashi、Abe Keisuke、Okamoto Kairi、Horibe Kyohei、Mano Hiroki、Nakagawa Kimie、Tsugawa Naoko、Hirota Yoshihisa、Horie Tetsuhiro、Hinoi Eiichi、Okano Toshio、Ikushiro Shinichi、Sakaki Toshiyuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-020-62048-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Study on structure?activity relationship of vitamin K derivatives: Conversion of the naphthoquinone part into another aromatic ring and evaluation of their neuronal differentiation-inducing activity2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura Hiroshi、Hirota Yoshihisa、Soda Seiya、Okazeri Mayu、Takagi Yuta、Takeuchi Atsuko、Tode Chisato、Kamao Maya、Osakabe Naomi、Suhara Yoshitomo
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 30 ページ: 127059~127059

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2020.127059

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Azolato-bridged dinuclear platinum (II) complexes exerts prostate cancer cytotoxicity via the androgen receptor2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshihisa Hirota, Tasuku Arai, Maya Kamao, Naomi Osakabe, Yoshitomo Suhara, Seiji Komeda
    • 学会等名
      14 th South East Asian Technical University Consortium (SEATUC 2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of the tissue-specific vitamin K binding protein by using magnetic beads2020

    • 著者名/発表者名
      Masaharu Kobayashi, Ayako Furukawa, Maya Kamao, Yoshitomo Suhara, Yoshihisa Hirota
    • 学会等名
      14 th South East Asian Technical University Consortium (SEATUC 2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] Positive regulation of Vitamin K converting enzyme UBIAD1 promoter activity by PARP-12020

    • 著者名/発表者名
      Sho Sano, Maya Kamao, Toshio Okano, Yoshihisa Hirota
    • 学会等名
      14 th South East Asian Technical University Consortium (SEATUC 2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] Vitamin K induces neuronal differentiation action mediated by epigenetic regulation2020

    • 著者名/発表者名
      Yutaro Yamashita, Yuta Takagi, Hina Hatori, Maya Kamao, Yoshitomo Suhara, Yoshihisa Hirota
    • 学会等名
      14 th South East Asian Technical University Consortium (SEATUC 2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of vitamin K in the brain - Measurement of vitamin K levels in human brain and the mechanism of vitamin K-induced neuronal differentiation ?2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshihisa Hirota、Yuta Takagi、Ayako Furukawa, Maya Kamao, Toshio Okano, Yoshitomo Suhara
    • 学会等名
      American Chemical Society Fall 2020 National Meeting & Expo (ACS2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of vitamin K binding protein by magnetic beads labeled derivative to search a novel activity2020

    • 著者名/発表者名
      Masaharu Kobayashi, Ayako Furukawa, Maya Kamao, Yoshitomo Suhara, Yoshihisa Hirota
    • 学会等名
      American Chemical Society Fall 2020 National Meeting & Expo (ACS2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] The transcriptional regulatory mechanism of MK-4 converting enzyme UBIAD1 by PARP-12020

    • 著者名/発表者名
      Sho Sano, Misaki Imai, Maya Kamao, Yoshitomo Suhara, Yoshihisa Hirota
    • 学会等名
      American Chemical Society Fall 2020 National Meeting & Expo (ACS2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] Structure-activity correlation of novel vitamin K derivatives clarified by neuronal differentiation activity2020

    • 著者名/発表者名
      Yutaro Yamashita, Mayu Okazeri, Kamao Maya, Yoshitomo Suhara, Yoshihisa Hirota
    • 学会等名
      American Chemical Society Fall 2020 National Meeting & Expo (ACS2020)
    • 国際学会
  • [学会発表] AZOLATO-BRIDGED DINUCLEAR PLATINUM (II) COMPLEXES SUPPRESS PROLIFERATION VIA THE ANDROGEN RECEPTOR2020

    • 著者名/発表者名
      Tasuku Arai, Maya Kamao, Yoshitomo Suhara, Seiji Komeda, Yoshihisa Hirota
    • 学会等名
      15th SOUTH EAST ASIAN TECHNICAL UNIVERSITY CONSORTIUM SYMPOSIUM (SEATUC 2021)
    • 国際学会
  • [学会発表] ビタミンD関連遺伝子欠損マウス由来神経幹細胞の分化に対するビタミンD代謝物の作用2020

    • 著者名/発表者名
      廣田 佳久,鎌尾 まや,須原 義智,岡野 登志夫
    • 学会等名
      第93回 日本生化学会年会・大会
  • [学会発表] 磁気ビーズを用いたビタミンK結合タンパク質における新たな生理作用の探索2020

    • 著者名/発表者名
      小林正知、浅野公志、古川絢子、鎌尾まや、須原義智、廣田佳久
    • 学会等名
      第93回 日本生化学会年会・大会
  • [学会発表] PARP-1によるビタミンK変換酵素UBIAD1の転写活性化機構2020

    • 著者名/発表者名
      佐野翔, 今井美沙希, 鎌尾まや, 須原義智, 廣田佳久
    • 学会等名
      第93回 日本生化学会年会・大会
  • [学会発表] L型Ca2+チャネルおよび代謝型グルタミン酸受容体を介したMK-4のニューロン分化誘導機構の解析2020

    • 著者名/発表者名
      山下裕太郎、髙木勇太、鎌尾まや、須原義智、廣田佳久
    • 学会等名
      第93回 日本生化学会年会・大会
  • [学会発表] 前立腺がん細胞におけるアンドロゲン受容体を介した増殖に対するアゾラト架橋白金(Ⅱ)二核錯体による2020

    • 著者名/発表者名
      新井佑、松永健、鎌尾まや、米田誠治、廣田佳久
    • 学会等名
      第93回 日本生化学会年会・大会
  • [学会発表] ビタミンK結合タンパク質の探索から明らかになる新規生理作用2020

    • 著者名/発表者名
      小林正知、古川絢子、鎌尾まや、須原義智、廣田佳久
    • 学会等名
      第64回 日本薬学会関東支部会
  • [学会発表] コレステロール代謝を調節するビタミンK変換酵素UBIAD1の発現制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      佐野翔、鎌尾まや、須原義智、廣田佳久
    • 学会等名
      第64回 日本薬学会関東支部会
  • [学会発表] 代謝型グルタミン酸受容体を介したビタミンKの神経分化機構2020

    • 著者名/発表者名
      山下裕太郎、髙木勇太、鎌尾まや、須原義智、廣田佳久
    • 学会等名
      第64回 日本薬学会関東支部会
  • [学会発表] 新規白金誘導体によるARを介した前立腺がん細胞に対する増殖抑制効果の評価2020

    • 著者名/発表者名
      新井佑、鎌尾まや、米田誠治、廣田佳久
    • 学会等名
      第64回 日本薬学会関東支部会
  • [学会発表] Research Study Abroad for a Corona Period2020

    • 著者名/発表者名
      廣田佳久
    • 学会等名
      3rd ExCELLS Retreat for Young Scientists
    • 招待講演
  • [学会発表] アゾラト架橋白金(Ⅱ)二核錯体によるアンドロゲン受容体を介したヒト前立腺がん細胞に対する細胞増殖抑制効果の検討2020

    • 著者名/発表者名
      新井佑、鎌尾まや、米田誠治、廣田佳久
    • 学会等名
      第141回 日本薬学会年会

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公開日: 2021-12-27  

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