| 研究課題/領域番号 |
18KK0462
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
野村 和弘 神戸大学, 医学研究科, 特定助教 (70450236)
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| 研究期間 (年度) |
2019 – 2023
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| キーワード | 骨格筋 / エネルギー代謝 / アドレナリンシグナル / 肥満 / サルコペニア |
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| 研究実績の概要 |
代表者は、骨格筋の運動時のエネルギー代謝制御においてβ2アドレナリンシグナルが重要な役割を担うこと、また、肥満動物の骨格筋ではアドレナリン感受性の減弱、いわば「アドレナリン抵抗性」というべき状態が生じることを見出している。これまでに骨格筋特異的β2アドレナリン受容体欠損マウスを作製し、本マウスは運動時の体重減少率が低下し、運動時のエネルギー消費が減弱したマウスであることを明らかにした。また、肥満モデルマウスの骨格筋においてβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下が「アドレナリン抵抗性」の一因になることを見出した。肥満モデル動物の骨格筋のβ2アドレナリン受容体遺伝子のプロモーター領域ではDNAが高メチル化状態にあり、これがβ2アドレナリン受容体遺伝子の発現低下の原因となる可能性が考えられた。さらに以上の様なモデル動物で得た知見のヒトへの外挿性を検証した結果、ヒト骨格筋生検試料を用いた解析でも、肥満者ではβ2アドレナリン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAが高メチル化状態にあり、その結果β2アドレナリン受容体の遺伝子発現の低下をきたし、エネルギー消費を減弱させている可能性が考えられた。これらの結果から、骨格筋のβ2アドレナリンシグナルは、個体レベルでのエネルギー代謝制御に重要な役割を担うと考えられた。さらに、加齢骨格筋でもβ2アドレナリン受容体の遺伝子発現レベルでの低下による「アドレナリン抵抗性」が生じることを見出し、加齢におけるエネルギー消費の減弱やサルコペニアへの関与が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本国際共同研究により、骨格筋のアドレナリンシグナルの生理的意義と肥満によって生じる「アドレナリン抵抗性」の発症機構と病理的意義についての解析が大きく進展した。肥満、2型糖尿病など、様々な病態のヒト骨格筋試料を用いた解析を通じ、モデル動物で得た知見のヒト試料での検証も順調に進展したが、その後コロナ禍による国際共同研究が停滞した。
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| 今後の研究の推進方策 |
骨格筋のアドレナリンシグナルの生理的意義と肥満や加齢によって生じる「アドレナリン抵抗性」の発症機構と病理的意義についての解析を引き続き進める。これまでに行ってきた代謝表現型の解析に加え、加齢による筋量減少やトレーニングによる筋量増加などの解析も行う。また引き続き、肥満、2型糖尿病、サルコペニアなど、様々な病態のヒト骨格筋試料を用いた解析を通じ、モデル動物で得た知見のヒトへの外挿性の検証を進める。さらに、運動依存性に骨格筋で活性化される因子を網羅的に解析したデータベースや肥満・糖尿病患者の骨格筋の遺伝子メチル化情報データベースから「骨格筋アドレナリン抵抗性」に関与する可能性のある候補因子の探索を試み、これらの候補因子の中から、肥満やサルコペニアの治療標的となりうる新規分子・経路の同定を目指す。
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