エネルギー代謝ネットワーク異常による疾患の分子基盤解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18KT0017
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田中 廣壽 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特別招聘教授 (00171794)
• 研究分担者: 井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027)
• 研究期間 (年度): 2018-07-18 – 2022-03-31
• キーワード: 代謝学 / 内分泌学 / オミクス / 生活習慣病 / 糖尿病 / 肥満 / 数理科学 / 複雑系

研究実績の概要

個体のエネルギー代謝や体組成は多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御され、かかる制御はエネルギー代謝異常の病態にも関わると考えられるが、その詳細は不明である。本研究では、自家開発した骨格筋特異的グルココルチコイド受容体(GR)遺伝子破壊マウス(GRmKO)が、多臓器連関によって筋肥大と脂肪萎縮という体組成変容を示すこと、すなわちエネルギー貯蔵の複雑なシステムを追究するための良いモデルであることに基づき、GRmKOマウスをエネルギー代謝異常の病態モデル(とくに肥満モデル)に適用しながら、全身のエネルギー代謝機構の複雑系を解明することを目指してきた。
肥満モデルとしてコルチコステロン慢性投与およびob/obマウスを用いて、GRmKOとコントロールマウスとの比較を進めた。システムの時間的変容を想定し、臓器重量、耐糖能、血液生化学など基本的データを時系列で採取し、諸臓器のマルチオミクスデータと合わせて解析した。in silicoでトランスオミクス解析を進めたところ、骨格筋、肝臓、脂肪組織においてグルココルチコイドシグナルとインスリンシグナルとのクロストークが各臓器ごとに異なって存在すること、そのクロストークの様式が骨格筋代謝の変容により修飾されること、さらに、脂肪蓄積や筋萎縮の進行が、かかる多臓器連関のなかで規定されることを見出した。とくに、体組成を規定する臓器間ネットワークについて、生理的条件下で観察されるアラニン-FGF21軸は肥満の進行につれてその意義を弱め、インスリン作用の寄与が大きくなることを見出した(論文投稿中)。
分子生物学と数理科学の有機的結合により、疾患誘導性変化に対する個体の代謝応答について、多臓器連関(骨格筋GRを起点とした代謝ネットワーク)の変容・撹乱がエネルギー代謝異常に関わるという新規視点が得られ、代謝異常の疾患戦略創成にもつながる基盤的知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] The differential diagnosis of IgG4-related disease based on machine learning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Motohisa Yamamoto, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 24 ページ: 71
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02752-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aseptic Meningitis-retention Syndrome Associated with Tocilizumab in a Patient with Idiopathic Multicentric Castleman Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Arakawa, Masaki Iizuka, Shunichi Matsuda, Erika Matsubara, Hiroki Yamazaki, Noritada Yoshikawa, Hirotoshi Tanaka, Toshihiro Yoshizawa.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 60 ページ: 3995-3998
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6938-20. Epub 2021 Jul 3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycyrrhizin Derivatives Suppress Cancer Chemoresistance by Inhibiting Progesterone Receptor Membrane Component 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kabe, Ikko Koike, Tatsuya Yamamoto, Miwa Hirai, Ayaka Kanai, Ryogo Furuhata, Hitoshi Tsugawa, Erisa Harada, Kenji Sugase, Kazue Hanadate, Nobuji Yoshikawa, Hiroaki Hayashi, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, Takuya Kobayashi, Hiroshi Handa, Makoto Suematsu.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13 ページ: 3265
  • DOI: 10.3390/cancers13133265.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of acute aerobic exercise on the lipid profiles in transgender men (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamada, Nodoka Ikegami, Hyunjun Gam, Yuriko Nishikawa, Akira Ishikawa, Akiko Funaki, Kayoko Kamemoto, Tomoka Matsuda, Hazuki Ogata, Hirotoshi Tanaka, Hiroki Yamazaki, Mikako Sakamaki-Sunaga
  • 学会等名: American College of Sports Medicine 69th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] グルココルチコイドとサルコペニア (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽、山崎広貴
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満の病態における骨格筋グルココルチコイド受容体シグナルの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、上原昌晃、栗原明子、山本元久、平川泰子、加部泰明、末松誠、田中廣壽
  • 学会等名: 第７回日本筋学学術集会
• [学会発表] 機械学習に基づくIgG4関連疾患の診断支援の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本元久、上原昌晃、山崎広貴、吉川賢忠、水島伊知郎、庄田宏文、吉藤元、川野充弘、高橋裕樹、藤尾圭志、田中廣壽
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] 一過性有酸素運動がFTMの動脈スティフネスに与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田満月、池上和、甘賢俊、西川百合子、石川明良、舟喜晶子、亀本佳世子、松田知華、緒方はづき、田中廣壽、山崎広貴、須永美歌子
  • 学会等名: 第76回日本体力医学会大会