生活習慣病の複雑な病態を説明する迷走神経異常の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18KT0020
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2018-07-18 – 2021-03-31
• キーワード: 生活習慣病 / 肝臓 / 迷走神経

研究実績の概要

肥満・インスリン抵抗性では、高血圧・糖尿病・脂肪肝炎など、心血管調節・糖脂質代謝・炎症に及ぶ多系統で複雑な生理機能の制御異常が引き起こされるが、その病態理解は個々の疾病ごとに行われ、系統的な発症メカニズムの解明は成されていない。そこで、肥満・インスリン抵抗性で引き起こされるこれらの生理機能の制御異常を、臓器連関による代謝制御とその異常という観点から系統的に解明を進めている。これまで、α７型ニコチン受容体が脳・肝連関に重要な役割を見出すこと、さらに、肥満・インスリン抵抗性によってその連関が破綻することを見出している。また、2018年度より、α７型ニコチン受容体欠損が、肝臓炎症性サイトカイン遺伝子および線維化関連遺伝子の発現を増強する可能性を見出し、生活習慣病の一つである非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を増悪させる可能性を見出している。そこで、本年度には、α７型ニコチン受容体欠損の表現型解析を通して、脳・肝連関破綻が、NASH病態に及ぼす作用を検討した。
A7KOに対し、NASHを誘導する高脂肪高コレステロール食（AD; atherogenic high-fat diet)投与を行い、肝臓炎症・線維化を関連遺伝子発現解析および組織学的検討に加え、血液パラメータ解析を行った。AD投与では肝中性脂肪蓄積が増加し、血漿トランスアミナーゼレベルが上昇した。また、A7KOでは、対照と比して、血漿トランスアミナーゼレベル上昇が亢進した。A7KOは、AD摂餌下で、肝臓炎症性ケモカインCcl2遺伝子および肝臓線維化関連Col1a1遺伝子の有意な発現増加を呈した。シリウスレッド染色による肝臓組織解析において、A7KOでは、AD投与に伴う肝線維化が増悪した。これらの結果から、A7nAchR作用の障害が、肝臓脂肪蓄積に伴う肝臓炎症・線維化の両者を増悪させることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Diet Intake Control Is Indispensable for the Gluconeogenic Response to Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Male Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Matsumoto M, Inoue H, Inaba Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 12 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1111/jdi.13319. Epub 2020 Jul 23.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle. (2021)
  • 著者名/発表者名: Egami R, Kokaji T, Hatano A, Yugi K, Eto M, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Uematsu S, Terakawa A, Bai Y, Pan Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Uda S, Kubota H, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama KI, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 ページ: e128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-Oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 3 ページ: 313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Hatano A, Ito Y, Yugi K, Eto M, Ohno S, Fujii M, Hironaka K, Egami R, Inoue H, Uda S, Kubota H, Suzuki Y, Ikeda K, Arita M, Matsumoto M, Nakayama KI, Ohishi M, Ueno A, Endo K, Hirayama A, Soga T, Kuroda K.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 13 ページ: eaaz1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236.
  • オープンアクセス
• [学会発表] Role of Brain-liver cross-talk in glucose homeostasis and its deterioration (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関と肥満 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html