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2019 年度 実施状況報告書

倍数性・ダウン症モデル解析に基づく加齢疾患の発症原理解明と創薬応用

研究課題

研究課題/領域番号 18KT0026
研究機関熊本大学

研究代表者

南 敬  熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)

研究分担者 倉林 伸博  東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (40581658)
大里 元美  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員教授 (90314286)
研究期間 (年度) 2018-07-18 – 2021-03-31
キーワードダウン症 / 血管病変 / 複合疾病 / ダウン症モデルマウス / 脳神経と血管相互作用 / クロマチン動態 / 動脈硬化 / がん微小環境
研究実績の概要

ダウン症モデルとして Ts1Cje を用い、これに動脈硬化モデルとして ApoE 欠損マウスを掛け合わせ、高脂肪食負荷を行った場合、Wild type (WT) +ApoE 欠損のコントロールに比べ、大動脈基部の動脈硬化プラーク形成能が顕著に減少していることを新たに見出した。これは、ダウン症患者での疫学でも捉えられており、モデルマウスでも同じ傾向があることは、これからの抗動脈硬化能の機序解明に役立つことが期待される。ダウン症マウスでは、肝臓の炎症度合いはWT と比べ変化がないのに対し、中性脂肪とLDLが有意に減少していた。ヒトとの単純比較が難しいが、マウスでも代謝ケージを用い更なる解析を進める予定にしている。
一方、ダウン症因子(DSCR-1)の欠損マウスを基にApoE欠損マウスと掛け合わせた場合、ApoE 欠損マウスに比べ肝臓での炎症(NAFLD) が進行し、肝機能不全からさらに高コレステロール血症になること、末梢での脂肪腫や角膜混濁に至ることが判明した。そのメカニズムとして中小血管内皮ではSDF-1/CXCR4の上昇から病的血管新生が誘導されること、マクロファージからの VEGF 産生量が増大することを見出しているが、論文化において更なる機構解明が求められたので、DSCR-1欠損に寄り、酸化ストレスが向上し、その結果余剰コレステロールから酸化 LDL となってその炎症スイッチが惹起されることで、ApoEとDSCR-1の両欠損マウスがこのような病態を示すきっかけとなりうるのかこれから検討していく計画である。
また協同研究者からダウン症 iPS 細胞の供与を受け、本学での倫理審査をパスすれば、内皮細胞への分化系は既に確立しているので、ダウン症由来血管の特徴やクロマチン動態を解明する目的で、Single cell seq や Hi-C 解析に向けて準備をはじめたところである。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今まではモデルマウス構築でトラブルもあったが、ヒト人工染色体技術からのダウン症モデルマウスの供与、ダウン症iPS 細胞の供与をもとにこれから分子基盤の解析に、より集中出来る環境になってきた。論文化においては、revision の段階であるが、reviewer の意見に沿った実験を開始するには、試薬入手とマウスの供給が最大律速なので、この点に関してはかなり不安要素である。

今後の研究の推進方策

一方、SARS-Cov2 の影響は熊本大学でもでてきており、これからの試薬供給や研究室運営、研究者と学生の健康管理など不安なところも多々存在する。先ずはできるところから進めていくが、遺伝子改変マウスの維持がストップした場合は、再び解析出来るまでに半年以上無駄にするため、回避できるように願っている段階でもある。

次年度使用額が生じた理由

新規ダウン症モデルマウス作製のプロジェクト進行において、雇用していたポスドクの離職(技術面及び本人との話し合い)により、その分が大きく予算の差額として出てきた。また、新しくこのモデルマウス作製を今年度取り組むだけでなく、鳥取大学、香月博士との協同で、人工染色を用いたダウン症トリソミーモデルマウスの供与も進めている。ここから遺伝子編集にて新たに迅速に領域選択トリソミーマウス作製が可能となった。COVID19 の問題もあるが、モデルマウスの病態解析に本予算を集中的にあてて、実験計画を進めている。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2019 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件、 招待講演 3件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] Harvard Medical School/U.Penn/MD Anderson Cancer Center(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Harvard Medical School/U.Penn/MD Anderson Cancer Center
  • [雑誌論文] Organ/Tissue-Specific Vascular Endothelial Cell Heterogeneity in Health and Disease2019

    • 著者名/発表者名
      Minami Takashi、Muramatsu Masashi、Kume Tsutomu
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 42 ページ: 1609~1619

    • DOI

      doi: 10.1248/bpb.b19-00531

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice2019

    • 著者名/発表者名
      Sato Michio、Miyata Keishi、Tian Zhe、Kadomatsu Tsuyoshi、Ujihara Yoshihiro、Morinaga Jun、 Horiguchi Haruki、Endo Motoyoshi、Zhao Jiabin、Zhu Shunshun、Sugizaki Taichi、Igata Kimihiro、 Muramatsu Masashi、Minami Takashi、Ito Takashi、Bianchi Marco E、Mohri Satoshi、Araki Kimi、 Node Koichi、Oike Yuichi
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 83 ページ: 368~378

    • DOI

      https://doi.org/10.1253/circj.CJ-18-0925

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 血管形成・血管新生を担う転写因子ネットワーク──内皮エピゲノム環境に基づく転写カスケード2019

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 雑誌名

      医学のあゆみ 血管新生

      巻: 270 ページ: 51-56

  • [学会発表] Uncovering VEGF-stimulated variable epigenome landscape in endothelium2019

    • 著者名/発表者名
      Minami, T
    • 学会等名
      Gordon Research Conference 2019 Epigenetic Regulation of Cardiovascular Disease
    • 国際学会
  • [学会発表] Homeostasis in NFAT1-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity2019

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu M., Ryeom S., Uemura A., and Minami T.
    • 学会等名
      第3回Asia Australia Vascular Biology Meeting(AAVBM)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Homeostasis in NFAT-DSCR-1 signaling is critical for initial epigenetic conversion and the following proper vessel formation2019

    • 著者名/発表者名
      Minami, T
    • 学会等名
      NIH Vascular Annual Seminar series
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] VEGF 刺激によるヒストンダイナミクスを介した内皮分化 及び血管分岐応答制御機構の解明2019

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      CVMW2019
    • 招待講演
  • [学会発表] ダウン症因子DSCR-1 の血管分岐への機構解析2019

    • 著者名/発表者名
      村松 昌、南 敬
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] A novel endothelial cell specific-gene, DESM, regulated pathological angiogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, Takashi Minami
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 血管内皮でのShear stressによるNuclear Factor Activated T-cells (NFAT)の活性化動態2019

    • 著者名/発表者名
      下地 北斗、赤星 彰也、村松 昌、西山 功一、南 敬
    • 学会等名
      第43回 蛋白質と酵素の構造と機能に関する九州シンポジウム
  • [備考] 2020.2.4-5 文科省先端モデル動物支援成果発表会に参加しました

    • URL

      http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2020/02/202024-5.html

  • [備考] 下地君が若手優秀発表賞に選ばれました

    • URL

      http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2019/09/post-36.html

  • [備考] 当研究室卒業生の論文がPLOS Genetics に受理されました

    • URL

      http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2018/12/plos-genetics.html

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公開日: 2021-01-27  

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