| 研究課題/領域番号 |
18KT0026
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
南 敬 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)
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| 研究分担者 |
倉林 伸博 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (40581658)
大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員教授 (90314286)
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| 研究期間 (年度) |
2018-07-18 – 2022-03-31
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| キーワード | ダウン症 / NFAT / DSCR-1 / 血管内皮細胞 / 肝細胞 / iPS 細胞 / NAFLD / SREBP2 |
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| 研究実績の概要 |
ダウン症モデルとして Ts1Cjeに加え、より長いダウン症遺伝子領域を転座型に導入した Ts2Cje とヒト21番染色体を人工染色体として導入した HAC を入手した。昨年度までに Ts1Cje に動脈硬化モデルとして ApoE 欠損マウスを掛け合わせ、高脂肪食負荷を行った場合、ApoE 欠損だけのコントロールに比べ、大動脈基部の動脈硬化プラーク形成能が顕著に減少していることを見出しているが、さらに Ts2Cje では動脈硬化研究に適した C57BL6/j への遺伝子背景に揃えるため、バッククロスを順調に3回繰り返している途中である。予備的結果として、Ts2Cje マウス発生期ではヒトダウン症同様体重は小さいが、30週程度にて野生型 (WT) と同等になり、40週ではWT より体重過多になる傾向を掴んでいる。
一方、ダウン症因子(DSCR-1)の欠損マウスを基にApoE欠損マウスと掛け合わせた場合、ApoE 欠損マウスに比べ肝臓での炎症（NAFLD) が進行し、肝機能不全からさらに高コレステロール血症になること、末梢での脂肪腫や角膜混濁に至ることが判明した。そのメカニズムとして中小血管内皮ではSDF-1/CXCR4の上昇から病的血管新生が誘導されること、マクロファージからの VEGF 産生量が増大することを見出している。DSCR-1欠損により、肝細胞での酸化ストレス、小胞体ストレスが増悪し、SREBP2 からのコレステロール産生が増大することも初めて解明することができた。これらの研究成果は ATVB, JBC に受理された。
また協同研究者からダウン症 iPS 細胞の供与を受け、本学での倫理審査をパスし、内皮細胞への分化系を確立させ、Single cell seq や Hi-C 解析に向けて準備をはじめたところである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
以前より論文報告は revision の状態であったが、reviewer の指摘に大まかに答えることで、DSCR-1 欠損の表現型についてはまとめることが出来た。一方、DSCR-1 内皮安定発現でのダウン症病態との関与についてはまだ論文化の途上であり、今年度進めるべき優先課題である。
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| 今後の研究の推進方策 |
ダウン症 iPS からの解析はコロナ禍の影響もあり、海外はもとより日本国内でも県外移動が制限され、共同研究に障害が出たままである。なるべく人的資源を復活させ、iPS からの知見も得られるように計画を練る必要がある。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
コロナ禍の影響にて、海外共同研究のうち、既存データの論文化のみを行う事が出来た。現在はZoom 等を使って共同作業の部分は行っているが、ダウン症モデルマウスの表現型解析においては、海外渡航が可能になれば現地に行く計画ももっている。またそこで行う研究計画と付随する解析謝金や一部人件費は2021年度に延長することで、本来の研究目的を全て完遂していく計画である。
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