血中エクソソームの脂質の量と質の変化からの生活習慣病病態の把握

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18KT0065
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 岩崎 仁 筑波大学, 医学医療系, 講師 (20626874)
• 研究分担者: 中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2018-07-18 – 2021-03-31
• キーワード: 脂肪肝 / 肝炎

研究実績の概要

CREBH KOマウスは脂肪肝を誘導するメチオニン・コリン欠損食を負荷すると１週間目という早期に肝障害マーカー(ALT, AST)が異常なまでに上昇する。正常マウスであれば、通常１２週間程度で脂肪肝を呈するモデルであるが、CREBH KOマウスでは８週間負荷で肝臓は萎縮し、異常なまでの肝障害を呈した。病理像として、肝臓内の脂肪滴はWTマウスと比べ、少なかった。しかしながら、マッソントリクローム染色により肝線維化を評価すると、線維化の促進が観察された。全体的に肝臓の構造に異常が観察された。
③MCD食負荷１週間目の肝臓中の遺伝子発現解析したところ、CREBH KOマウスでは脂肪酸酸化を司る転写因子PPARαの発現が著しく低下した。脂肪酸酸化能の低下が想定され、脂肪蓄積が増加していることが想定できる。ノンコーディングRNAの一つであるLong noncoding RNA (lncRNA)のH19の顕著な上昇が見られた。H19はエクソソームに包埋され、細胞間を行き来すること、血中にも分泌され、肝臓以外の組織へ運ばれることがすでに報告されている。その中でH19が胆汁うっ滞性肝障害の原因の一つであることも報告されている。それゆえ、CREBHの欠損がH19の発現を誘導し、肝障害を悪化させたと考えられる。また、さらに、炎症を惹起させ慢性炎症を誘導するサイトカインであるLipocalin 2 (Lcn2)、Osteopontin (Opn)、C-C motif chemokine 2 (CCL2)/Monocyte chemotactic protein 1 (Mcp1)も増加しており、様々な因子が病態悪化に関与することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Wang Y, Han SI, Okuda K, Oishi A, Yagishita Y, Kumagai K, Ohno H, Osaki Y, Mizunoe Y, Araki M, Murayama Y, Iwasaki H, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 11(4) ページ: 949-971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Han SI, Araki M, Nakagawa Y, Ohno H, Mizunoe Y, Kumagai K, Murayama Y, Osaki Y, Iwasaki H, Sekiya M, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23(3) ページ: 100930
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100930.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/