リン脂質代謝と脂質メディエーターの総合的研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19002011
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 孝雄 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80127092)
• 研究分担者: 柳田 圭介 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00583882) ; 高橋 利枝 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (80236299) ; 浜野 文三江 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80548511)
• キーワード: 脂質メディエーター / ロイコトリエン / アシル転移酵素 / ホスホリパーゼＡ２ / 遺伝子欠損マウス

研究概要

膜リン脂質多様性の生成メカニズムとリン脂質や生理活性脂質の網羅的解析（リピドミクス手法）の開発が本研究課題の内容である。リン脂質多様性に係わると思われるリゾリン脂質アシル転位酵素を６種類単離し、それぞれ、膜リン脂質形成以外に肺サーファクタント生成、PAF合成に係わること、また、ある種の酵素は脳や網膜に多い、多価不飽和脂肪酸（DHAなど）含有リン脂質合成に係わることを明らかにした。これらの酵素の基質特異性などのin vitroのアッセイに加えて、siRNAやノックアウトマウスの作成が順調に進められ、細胞レベル、個体レベルでの酵素の役割と、膜脂質組成変化の関連づけが進んでいる。ある酵素は欠損により胎性致死になることもわかり、膜形成に重要な役割を果たすと考えられた。
生理活性脂質（主としてエイコサノイド）の多成分同時分析については、2005年報告時の１４種から、２００８年３６種、さらに新機種の改良などを行い（島津製作所との連携で）、現在、高感度で１００種を越えるアッセイ系が完成し、実サンプルの測定を開始している。また、５００種を越えるリン脂質、リゾリン脂質の測定系も完成し、細胞刺激時、ガン化、また、脳や網膜などの組織におけるリン脂質組成の特徴などを明らかにしてきた。
こうした研究を通して、５年間で５３編の英文論文（Nature, Nature Med, J. Clin. Invest. Blood, Proc. Natl.Aacd. Sci. USAなどを含む）を公表した。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of group IVA cytosolic phospholipase A2 attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury partly through inhibition of TNFa-mediated pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Watanabe, K., Fujioka, D., Nakamura, T., Obata, J., Kawabata, K., Watanabe, Y., Mishina, H., Tamaru, S., Kita, Y., Shimizu, T., Kugiyama, K.
  • 雑誌名: Heart Circ. Physiol. 巻: 302 ページ: H2018-H2030
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00955.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human FcγRIIA induces anaphylactic and allergic reactions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jonsson, F., Mancardi, DA., Zhao, W., Kita, Y., Iannascoli, B., Khun, H., van Rooijen, N., Shimizu, T., Schwartz, LB., Daeron, M., Bruhns, P.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 2533-2544
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-367334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acids are incorporated into maturating male mouse germ cells by lysophosphatidic acid acyltransferase 3. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koeberle,A., Shindou, H., Harayama, T., Yuki, K., Shimizu, T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 26 ページ: 169-180
  • DOI: 10.1096/fj.11-184879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of two major intracellular phospholipase A2s in mast cells reveals crucial contribution of cPLA2alpha, not iPLA2beta, to lipid mobilization in proximal mast cells and distal fibroblasts. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno, N., Taketomi, Y., Yamamoto, K., Hirabayashi, T., Kamei, D., Kita, Y., Shimizu, T., Shinzawa, K., Tsujimoto, Y., Ikeda, K., Taguchi, R., Murakami, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 186 ページ: 37249-37263
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.290312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase A2 superfamily members play divergent roles after spinal cord injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lopez-Vales, R.,.... D., Shimizu, T., et al.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 25 ページ: 4240-4252
  • DOI: 10.1096/fj.11-183186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-prostoglandin E receptor subtype 4 (EP4) signaling mediates UV irradiation-induced systemic immunosuppression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Soontrapa, K., Honda, T., Sakata, D., Yao, C., Hirata, T., Hori, S., Matsuoka, T., Kita, Y., Shimizu, T., Kabashima, K., Narumiya, S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 105 ページ: 6668-6673
  • DOI: 10.1073/pnas.1018625108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytosolic Phospholipase A2{alpha} Contributes to Blood Pressure Increases and Endothelial Dysfunction Under Chronic NO Inhibition. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Yamamoto, Y., Ogino, K., Tsujimoto, S., Saito, M., Uozumi, N., Shimizu, T., Hisatome, I.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 31 ページ: 1133-1138
  • DOI: 10.1161/​ATVBAHA.110.218370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene Receptors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: Chem. Rev. 巻: 111 ページ: 6231-6298
  • DOI: 10.1021/cr100392s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse and human neutrophils induce anaphylaxis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jonson, F., Mancardi, DA., Kita, Y., Karasuyama, H., Iannascoli, B., Rooijen, NV., Shimizu, T., Daeron, M., and Bruhns, P.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 121 ページ: 1484-1496
  • DOI: doi:10.1172/JCI45232.
  • 査読あり
• [学会発表] Comparative phospholipid analysis by selected reaction monitoring of cultured cells that overexpress an enzyme involved in alkylglycerol metabolism (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzumi Tokuoka、 Yoshihiro Kita、 Hideo Shindou、Masaki Yamada、Takao Shimizu
  • 学会等名: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry （第６０回北米質量分析学会）(ポスター発表）
  • 発表場所: Vancouver Convention Centre（カナダ・バンクーバー）
  • 年月日: 20120523-20120523
• [学会発表] Alternative arachidonic acid cascade in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kita, Takao Shimizu
  • 学会等名: LIPID MAPS Annual Meeting 2012 (口頭発表）
  • 発表場所: Scripps Seaside Forum （アメリカ・カルフォルニア）
  • 年月日: 20120508-20120508
• [学会発表] 血小板活性化における5-リポキシゲナーゼ代謝産物の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤明博、柳田圭介、石井聡、斉藤延人、清水孝雄
  • 学会等名: 第37回日本脳卒中学会（口頭発表）
  • 発表場所: 福岡国際会議場（日本・福岡県）
  • 年月日: 20120428-20120428
• [学会発表] Lipidomics and phospholipid metabolism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takao Shimizu
  • 学会等名: 4th International Singapore Lipid Symposium(口頭発表）
  • 発表場所: National University of Singapore（シンガポール・シンガポール）
  • 年月日: 20120314-20120316
  • 招待講演
• [学会発表] Discovery of lysophospholipid acyltransferases in the Lands’ cycle (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideo Shindou, Daisuke Hishikawa, Takeshi Harayama, Miki, Eto, Ryo Morimoto, Koichi Yuki, and Takao Shimizu.
  • 学会等名: 4th International Singapore Lipid Symposium (ポスター発表）
  • 発表場所: National University of Singapore (シンガポール・シンガポール）
  • 年月日: 20120313-20120316
• [学会発表] 血小板活性化におけるシステイニルロイコトリエンの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤明博、柳田圭介、石井聡、斉藤延人、清水孝雄
  • 学会等名: 第27回日本脳血管内治療学会（ポスター発表）
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場（日本・千葉県）
  • 年月日: 20111124-20111124
• [学会発表] LPCAT1 regulates dipalmitoylphosphatidylcholine levels in vivo and prevents lung injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harayama, Hideo Shindou, and Takao Shimizu
  • 学会等名: 第10回JBSバイオフロンティア国際シンポジウム(ポスター発表）
  • 発表場所: ザ・ルイガンス（日本・福岡県）
  • 年月日: 20111115-20111115
• [学会発表] Lysophosphatidylcholine acyltransferases: biochemistry and biology (2011)
  • 著者名/発表者名: Takao Shimizu
  • 学会等名: 第10回JBSバイオフロンティア国際シンポジウム(口頭発表）
  • 発表場所: ザ・ルイガンス（日本・福岡県）
  • 年月日: 20111114-20111114
• [学会発表] システイニルロイコトリエンの血小板に及ぼす影響(The effect of Cysteinyl leukotriene in platelets) (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤明博、柳田圭介、石井聡、斉藤延人、清水孝雄
  • 学会等名: 脳神経疾患横断的シンポジウム「分子イメージングとバイオマーカー」 第12回分子脳神経外科学会（口頭発表）
  • 発表場所: パシフィコ横浜（日本・神奈川県）
  • 年月日: 20111014-20111014
• [学会発表] マウス血小板におけるシステイニルロイコトリエンの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤明博、柳田圭介、石井聡、斉藤延人、清水孝雄
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会（口頭発表・ポスター発表）
  • 発表場所: 国立京都国際会館（日本・京都府）
  • 年月日: 20110923-20110923
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおけるリゾホスファチジン酸受容体LPA4の病態生理機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳田圭介
  • 学会等名: 第８４回日本生化学会（口頭発表・ポスター発表）
  • 発表場所: 国立京都国際会館（日本・京都府）
  • 年月日: 20110923-20110923
• [学会発表] LPCAT1はリン脂質リモデリングを介して肺のホメオスタシスに寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 原山武士、進藤英雄、清水孝雄
  • 学会等名: 第８４回日本生化学会（口頭発表・ポスター発表）
  • 発表場所: 国立京都国際会館（日本・京都府）
  • 年月日: 20110922-20110922
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体の遺伝子発現調節機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田智美
  • 学会等名: 第８４回日本生化学会（ポスター発表）
  • 発表場所: 国立京都国際会館（日本・京都府）
  • 年月日: 20110922-20110922
• [学会発表] Biochemistry and biology of LPA, a non-Edg receptor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takao Shimizu
  • 学会等名: FASEB Semmer Research Conference（口頭発表）
  • 発表場所: Il Ciocco Hotels & Resort (イタリア・ルッカ）
  • 年月日: 20110818-20110818
• [学会発表] Functional analysis of p2y5/LPA6 with missense mutations identified in familial hypotrichosis/woolly hair patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Yanagida
  • 学会等名: FASEB Semmer Research Conference（ポスター発表）
  • 発表場所: Il Ciocco Hotels & Resort (イタリア・ルッカ）
  • 年月日: 20110817-20110818
• [学会発表] Role of Cysteinyl leukotrines and their receptors in thrombosis and hemostasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Ito, Keisuke Yanagida, Satoshi Ishii, Nobuhito Saito, Takao Shimizu
  • 学会等名: FASEB Semmer Research Conference（ポスター発表）
  • 発表場所: Il Ciocco Hotels & Resort (イタリア・ルッカ）
  • 年月日: 20110817-20110818
• [学会発表] 肺サーファクタント脂質組成調節酵素LPCAT1欠損マウスの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原山武士、進藤英雄、清水孝雄
  • 学会等名: 第10回肺サーファクタント分子病態研究会（口頭発表）
  • 発表場所: 札幌医科大学記念ホール（日本・札幌）
  • 年月日: 20110625-20110625
• [学会発表] Lipid Mediators in health and disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takao Shimizu
  • 学会等名: 1st Mac Planc Society & Univ. of Tokyo Joint Symposium（口頭発表）
  • 発表場所: Park hotel Schangenbad（ドイツ・フランクフルト）
  • 年月日: 20110518-20110518
• [学会発表] Analysis of Phospholipid Functions through the Investigation of Remodeling Enzymes (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harayama, Hideo Shindou, and Takao Shimizu
  • 学会等名: 1st Mac Planc Society & Univ. of Tokyo Joint Symposium（口頭発表）
  • 発表場所: Park hotel Schangenbad（ドイツ・フランクフルト）
  • 年月日: 20110518-20110518
• [学会発表] システイニルロイコトリエンの血小板における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤明博、柳田圭介、石井聡、斉藤延人、清水孝雄
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会（口頭発表）
  • 発表場所: ホテル東京ガーデンパレス（日本・東京）
  • 年月日: 20110513-20110513
• [学会発表] LPCAT1は正常な肺サーファクタント脂質の合成に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 原山武士、進藤英雄、衛藤樹、清水孝雄
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会（口頭発表）
  • 発表場所: ホテル東京ガーデンパレス（日本・東京）
  • 年月日: 20110512-20110512
• [学会発表] 先天性貧毛症で報告されたp2y5/LPA6 変異体の機能異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳田圭介、真砂佳代、清水孝雄、石井聡
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会（口頭発表）
  • 発表場所: ホテル東京ガーデンパレス（日本・東京）
  • 年月日: 20110512-20110512