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ヒストンH3K9のメチラーゼ、G9aとGLPの心臓発生における機能解析
ヒストン修飾の意義を探るため、個体内でヒストンのメチル化を操作し、その表現型から意義を解析している。今年度は、ヒストンH3K9のメチラーゼ、G9aとGLPの欠損マウスを作製し、H3K9のメチル化の働きを調べた。G9aとGLPはマウスの胚発生に必須であることが判明している。また、心臓発生においても興味深い発現を示すことが昨年度、示された。今回、まず、各の心筋特異的ノックアウトマウスを作製した。しかし、いずれのマウスも大きな異常を示さず、また、H3K9のメチル化の減少も認められなかった。その理由として、心臓発生においては、G9aとGLPはお互いを相補できることが考えられた。そこで、両者をいずれも心筋特異的にノックアウトしたマウスを作製したところ、H3K9のメチル化の低下が起こり、さらに、房室中隔欠損症により死亡することを確認した。また、DNAアレイ解析等から、その原因遺伝子を複数、予想できた。このマウスに加え、G9aとGLPのそれぞれの単独欠損個体も用いてDNAアレイ解析を行い、G9a、GLPおよび両者が制御する遺伝子を明らかにした。単独欠損個体では数個から10数個程度の遺伝子しか制御されないが、両者を欠損すると数百個の遺伝子が変動し、多くの遺伝子がこの二つの酵素の重複機能によって支配されることが明らかとなった。また、その機能は心臓形態形成に必須であることも判明した。
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