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本研究目的は、細胞内寄生性原虫に対する宿主自然免疫応答に関連する分子を探索し、個体レベルでのその免疫学的役割及び抗原虫作用を検討することである。
本研究者は、本年度に自然免疫系に必須の役割を有しているToll-like receptor (TLR)のシグナル伝達分子Triblの生理的役割をTribl欠損マウスの解析を通じて明らかにした。Triblはセリンスレオニンキナーゼ用の分子であるが、そのキナーゼドメインは活性中心を欠いており従ってその活性は失われている。Tribl欠損マウス由来のマクロファージの解析から、Tribl欠損マクロファージでは野生型細胞に比べて、ある一群のLPS誘導性遺伝子群の有意な過剩発現が認められ、それらはTriblと結合する分子の探索から転写因子であるC/EBPファミリー分子の一つであるNF-IL6(C/EBPβ)により制御される遺伝子群であることが判明した。Triblを過剩発現させると、NF-IL6依存的な遺伝子の活性化が量依存的に低下した。また、Triblの過剩発現により、NF-IL6のタンパク質レベルが低下することがその原因と考えられた。逆に、Triblの欠損によりNF-IL6のDNA結合能が上昇し、NF-IL6のタンパク質量及びmRNA量も増大していたことから、Tribl欠損細胞において認められたNF-IL6制御性遺伝子の過剩発現は、NF-IL6の過剩存在により引き起こされたことが考えられた。
以上のことから、自然免疫系担当細胞におけるTriblの役割を本研究者は本年度明らかにした。
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