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2007 年度 実績報告書

パーキンソン病におけるタンパク分解系の関与

研究課題

研究課題/領域番号 19044040
研究機関順天堂大学

研究代表者

服部 信孝  順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)

キーワードATP13A2 / PINK1 / Parkin / ubiquitin-proteasome Pathwa / AutoPhagy-lysosomal Pathway / stabilization / loss-of-function effects / ER
研究概要

神経変性疾患の病理所見には、残存細胞に核内封入体や細胞質内封入体が観察される。更にこれら封入体はユビキチン陽性を示す。このことはタンパク分解系が神経変性において重要な機能を担っていることが予想される。事実遺伝性パーキンソン病の遺伝子産物Parkinはユビキチンリガーゼである。最近単離同定されたPark9の遺伝子産物であるATP13A2に関して詳細な検討を行った。従来欠失型変異での検討が行われていた。今回、我々が見出した変異はF182Lについて機能解析を行った。欠失型ではERに留まっている傾向があったが、点変異でも同じくERに留まっている傾向が認められた。ATP13A2はlysosomeの膜に局在しており、autophagy-lysosomal pathwayに関わっていることが予想される。従ってERに変異型が留まっていることはlysosomeに移行できないことでloss-of-function効果で疾患の発症に寄与していると推定された。一方、parkinに関しては、タンパク分解系に関与する指キチンリガーゼであることが明らかにされている。PINK1とparkin変異症例には発症年齢、臨床型と留自制が高いことが報告されている。そのため共通機構を形成している可能性が高いことが推定されている。実際、parkinはPINK1の安定性に関与していることが分かった。ノックアウトマウスでもParkin変異症例でも何れもPINK1の安定性が低下していた。このことはparkinとPIM(1が共通機構を形成している可能性を示す。単純にparkinのPINK1安定性へのメカニズムは、PINK1のリガーゼのリガーゼとして作用している可能性が考えられた。或いはPINKIのリン酸化酵素の安定性に関わっている可能性が考えられた。このように遺伝子産物が共通機構を形成している可能性が考えられた。ATP13A2のautophagy-lysosomal pathway, parkinのubiquitin-proteasome pathwayと黒質神経変性にタンパク分解系の関与が重要であることが分かった。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2007

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts2007

    • 著者名/発表者名
      Hatano, T・Hattori, N, et. al.
    • 雑誌名

      Human Mol Genet 16

      ページ: 678-690

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sept4, a component of presynaptic Scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of alpha-synuclein neurotoxicity2007

    • 著者名/発表者名
      Ihara, M・Hattori, N, et. al.
    • 雑誌名

      Neuron 53

      ページ: 519-533

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LRRK2 G2385R variant is a risk factor for Parkilson disease in Asian population2007

    • 著者名/発表者名
      Funayama, M・Hattori, N, et. al.
    • 雑誌名

      NeuroReport 18

      ページ: 273-275

    • 査読あり
  • [学会発表] Molecular Genetics & Biology in Parkinson's Disease: Concepts, Approach &Methodology2007

    • 著者名/発表者名
      Hattori, N
    • 学会等名
      1st Asian and Oceania Parkinson's Disease and Movement Disorders Congress
    • 発表場所
      Singapre,
    • 年月日
      2007-10-22
  • [図書] 基本治療薬115使い方と禁忌 富野 康日己 編 三環系抗うつ薬 <服部信孝>塩酸アミトリプチリン トリプタノール(Tryptanol), 67脳血栓症急性期およびクモ膜下出血治療薬 <服部信孝> オザグレルナトリウム カタクロット(Cataclot), キサンボン (Xanbon)2007

    • 著者名/発表者名
      服部信孝
    • 総ページ数
      451
    • 出版者
      中外医学者

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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