| 研究概要 |
私どもは、これまで神経変性疾患の筋萎縮性側索硬化症(ALS)の進行を規定する因子を探求しており、一つはグリア細胞に起こる病的変化,もう一つは原因遺伝子産物の変異SOD1蛋白の不安定性であった。不安定で半減期の短い変異蛋白を発現するマウス、ヒト患者ほどその疾患の進行が早いという事実に着目して蛋白分解経路の異常を解明する研究を開始した。本研究では、ALSをモデルシステムとして、神経変性疾患における病因遺伝子産物のユビキチン化とその凝集体がプロテアソーム活性低下あるいはその他のタンパク質分解経路の異常を介して、神経毒性を発揮しているかどうかを培養細胞とモデルマウスで検証し、この議論に結論を出すことを目的としている。本年度は、神経系培養細胞にて、プロテアソーム活性をモニターできる不安定な蛍光タンパク(Ubi-EYFP)を作製した。変異型SOD1との共発現によりUbi-EYFPタンパクの蓄積を認めており、私どもの実験系においてもプロテアソーム活性低下は明らかとなった。他の神経変性疾患の原因タンパク質である伸長ポリグルタミン蛋白質では、基質蛋白が分解されずプロテアソームに蓄積することでその活性を直接阻害していると考えられている。しかし、我々は変異型SOD1のプロテアソームヘの輸送を促進するタグ付加によりに効率的に分解されることを見いだしており、変異型SOD1タンパク質によるプロテアソーム活性阻害メカニズムはポリグルタミン蛋白質とは異なる機序によることが示唆された。
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