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高等真核生物における酸化ストレス応答の制御において、Keap1-Nrf2システムは極めて重要な機能を有する。Nrf2は酸化ストレス応答遺伝子の発現を強力に活性化する転写因子であり、一方Keap1は酸化ストレスのセンサーであり、またNrf2の抑制性因子である。本研究では、この酸化ストレスによるNrf2の活性化機構に、酸化ストレスセンサーであるKeap1がどのように機能するのかを解明することを目的としている。本年度において解明した点は、このストレス活性化機構において重要な機能を持つと予想されるKeap1のNrf2認識機構を、構造生物学的解析により明らかにした。すなわち、Nrf2のKeap1との相互作用ドメインであるNeh2ドメインは、さらにDLIDモチーフとETGEモチーフに分けられ、それぞれKeap1のDGR/Kelchドメインと静電的に相互作用することを明らかにした。既報によりKeap1はホモ二量体を形成することが示されているため、上記の結果は2分子のKeap1と1分子のNrf2が相互作用するモデルを示唆している。さらに物理化学的な解析から、DLIDとDGR/Kelchドメインの相互作用は、ETGEのそれに比して、弱いことが分かった。したがって、酸化ストレスによるNrf2の活性化は、Keap1の酸化ストレスセンサーであるシステイン残基の酸化修飾することで構造変化をもたらし、DLIDモチーフがDGR/Kelchドメインから解離することが、実態であると予想される。
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