研究課題
代謝型グルタミン酸受容体mGluR1は活動依存的な細胞内カルシウム放出に関わり、この分子細胞機能は小脳プルキンエ細胞のシナプス回路発達とシナプス可塑性に重要であることが分かっている。一方、グルタミン酸輸送体は細胞外グルタミン酸濃度調節を介して、グルタミン酸受容体の活性化の時空間的な閾値や範囲を制御する分子である。本年度は、小脳のグリアが高いレベルで発現しているグルタミン酸輸送体GLASTに着目して、小脳シナプス回路発達における機能的役割を検討した。GLASTを欠損するマウスでは、これを発現するバーグマングリアの細胞突起が退縮してシナプスや樹状突起の被いが不全となり、シナプス間隙が細胞外空間と直接連絡するように変化していた。このようなグリア突起の被覆不全は、グルタミン酸輸送体阻害剤の硬膜内投与によっても再現されたことから、グルタミン酸を取込む機能がグリアによるシナプス被覆を促進する分子細胞機構にもなっていることが判明した。さらに、GLASTの分子欠損とシナプス被覆障害は、発達期において形成された機能的神経回路が成体期にむかって進行性に異常となり、プルキンエ細胞に入力する登上線維の多重支配化を許容し、平行線維による異所性支配を許容した。以上の所見から、細胞外グルタミン酸濃度を低いレベルに保つ分子機構は近隣の回路間の機能的および物理的な絶縁機能を構築し、機能的なシナプス回路の維持に不可欠な役割を果たしていると結論した。
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