突然変異導入マウス作製にゆる哺乳類ミトコンドリアゲノムの生理的役割の全貌解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19100007
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 林 純一 筑波大学, 生命環境系, 教授 (60142113)
• 研究分担者: 米川 博通 東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副所長 (30142110)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• キーワード: ミトコンドリアゲノム変異

研究概要

様々な病原性を持つmtDNA突然変異の中で、ミトコンドリア呼吸酵素複合体をコードするND6遺伝子に病原性変異が生じると、活性酸素(ROS)の大量漏出と肺転移を誘導することを突き止めた。更にこの変異を生殖細胞系列に導入して作製したミトマウスは早期老化ではなく糖尿病とリンパ腫が多発することを明らかにした。また病原性を持たない多型変異の中には、自然免疫系に認識され特異的に排除される新機能がmtDNA存在することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Specific mitochondrial DNA mutation in mice regulates diabetes and lymphoma development (2012)
  • 著者名/発表者名: Osamu Hashizume, Akinori Shimizu, Mutsumi Yokota, Atsuko Sugiyama, Kazuto Nakada, Hiroyuki Miyoshi, Makiko Itami, Miki Ohira, Hiroki Nagase, Keizo Takenaga, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci 巻: (in Press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA mutations regulate metastasis of human breast cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirotake Imanishi, Keisuke Hattori, Reiko Wada, Kaori Ishikawa, Sayaka Fukuda, Keizo Takenaga, Kazuto Nakada, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e23401
  • URL: https://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/114066
  • 査読あり
• [雑誌論文] The innate immune system in host mice targets cells with allogenic mitochondrial DNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Noriko Toyama-Sorimachi, Kazuto Nakada, Mami Morimoto, Hirotake Imanishi, Mariko Yoshizaki, Shigemi Sasawatari, Mamoru Niikura, Keizo Takenaga, Hiromichi Yonekawa, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: J Exp. Med 巻: 207 ページ: 2297-2305
  • URL: https://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/107854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of trans-mitochondrial mito-mice by the introduction of a pathogenic G13997A mtDNA from highly metastatic lung carcinoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Mutsumi Yokota, Hiroshi Shitara, Osamu Hashizume, Kaori Ishikawa, Kazuto Nakada, Rie Ishii, Choji Taya, Keizo Takenaga, Hiromichi Yonekawa, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 84 ページ: 3943-3948
  • URL: https://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/106654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species-generating mitochondrial DNA mutation up-regulates hypoxia-inducible factor-1alpha gene transcription via phosphatidylinositol3-kinase-Akt/protein kinase C/histone deacetylase pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Nobuko Koshikawa, Jun-Ichi Hayashi, Akira Nakagawara, and Keizo Takenaga
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 284 ページ: 33185-33194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced glycolysis induced by mtDNA mutations does not regulate metastasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Osamu Hashizume, Nobuko Koshikawa, Sayaka Fukuda, Kazuto Nakada, Keizo Takenaga, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 582 ページ: 3525-3350
  • URL: https://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/101219
  • 査読あり
• [雑誌論文] ROS-generating mitochondrial DNA mutations can regulate tumor cell metastasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Keizo Takenaga, Miho Akimoto, Nobuko Koshikawa, Aya Yamaguchi, Hirotake Imanishi, Kazuto Nakada, Yoshio Honma, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: Science 巻: 320 ページ: 661-664
  • URL: https://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/101575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic mitochondrial DNA-induced respiration defects in hematopoietic cells result in anemia by suppressing erythroid differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Shin-Ichi Inoue, Mutsumi Yokota, Kazuto Nakada, Hiroyuki Miyoshi, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 581 ページ: 1910-1906
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mitochondrial bottleneck occurs without reduction of mtDNA content in female mouse germ cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Liqin Cao, Hiroshi Shitara, Takuro Horii, Yasumitsu Nagao, Hiroshi Imai, Kuniya Abe, Takahiko Hara, Jun-Ichi Hayashi, and Hiromichi Yonekawa
  • 雑誌名: Nat. Genet 巻: 39 ページ: 386-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion-mutant mtDNA increases in somatic tissues but decreases in female germ cells with age (2007)
  • 著者名/発表者名: Akitsugu Sato, Kazuto Nakada, Hiroshi Shitara, Atsuko Kasahara, Hitomichi Yonekawa, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: Geneics 巻: 177 ページ: 2031-2037
  • 査読あり
• [学会発表] 特別講演:ミトコンドリアDNA突然変異とがん転移能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 林純一
  • 学会等名: 第28回分子病理学研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-07-19
• [学会発表] Symposium : Mitochondrial genome and cellular functions : Mitochondrial bottleneck is not generated by the reduction of mtDNA copy number in mouse female germlines (2008)
  • 著者名/発表者名: Jun-Ichi Hayashi
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] From basic mechanisms to disease and ageing-Role of mtDNA mutations in metastasis City Conference Centre (2008)
  • 著者名/発表者名: Jun-Ichi Hayashi
  • 学会等名: The 7th European meeting on mitochondrial pathology (EUROMIT VII)
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2008-06-13
• [図書] 細胞工学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今西泰赳, 石川香, 反町典子, 林純一
  • 総ページ数: 416-417
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
• [図書] Methods in Enzymology, Part B, Mitochondrial function (Edited by W. S. Allison and Anne N. Murphy), Generation of mtDNA-exchanged cybrids for determination of the effects of mtDNA mutations on tumor phenotypes (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Jun-Ichi Hayashi
  • 総ページ数: 335-346
  • 出版者: Academic Press
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/
• [備考] 筑波大学公式HP(プレス用記事)
  • URL: http://www.tsukuba.ac.jp/public/press/080402press_mitocondoria.pdf
• [備考] 日本学術振興会最近の研究成果
  • URL: http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/31_result/seibutsu/23_hayashi.html