拒食症の感受性遺伝子の網羅的同定と機能解析による発症カスケードの解明

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19101008
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 猪子 英俊 東海大学, 医学部, 教授 (10101932)
• 研究分担者: 岡 晃 東海大学, 医学部, 講師 (80384866) ; 遠藤 高帆 理化学研究所, ゲノム変異機能情報, 研究員 (40384862) ; 大塚 正人 東海大学, 医学部, 助教 (90372945) ; 良原 栄策 東海大学, 医学部, 准教授 (70167063) ; 平山 令明 東海大学, 医学部, 教授 (70238393)
• キーワード: 摂食障害 / GWAS / マイクロサテライト / 感受性遺伝子 / 疾患モデルマウス / コンタクチン / シナプトガミン / NETO

研究概要

摂食障害は、拒食症、過食症及び特定不能の摂食障害に分類されるが、90年代後半より若年層を中心に急増している。拒食症と過食症は同一患者で合併することが多く同一の遺伝要因が関与すると考えられている。しかしながら、摂食障害に対する有効な治療法は未開発であり、予後不良の例(6% が死の転帰をとる)も存在することより、摂食障害の病態の解明は重要な課題である。そこで、摂食障害の遺伝要因・病態の解明を目的として、我々が開発した3万個のマイクロサテライトを多型マーカーとして用いたゲノムワイドな相関解析を行った。その結果、これまで11個の100kbに絞り込まれた遺伝子候補領域を見いだした。さらにこれらのなかで4個の領域についてSNPなどの多型マーカーによる相関解析を行い、それぞれ1個ずつ、計4個の感受性遺伝子を同定した。それらは、CNTN5(contactin5;神経軸索の結合に関連する接着蛋白)、SYT12(syanptogamin XII;神経伝達物質の放出に関与)、NET01(neuropilin and tolloid-like receptor;輸送に関わる神経膜蛋白)、PARK7(parkin7;神経細胞死調節)であり、いずれも神経細胞の機能調節に関わると推定され、摂食障害の病態を考えるうえで興味深い。これらのうち、CNTN5ノックアウトマウスについて解析を行ったが、軽微な聴覚障害が認められた。また、マウスをENU突然変異処理により、SYT12遺伝子についてはアミノ酸置換を伴う4種類のノックインマウス、及びNET01についてはアミノ酸置換を伴う1種類のノックインマウスが作成された。これらについての摂食障害と関連する表現型の同定と解析は今後の課題である。また、バイオインフォマティクスを用いたネットワーク解析やプロテオミクスにより、疾患発症カスケードを解明し、摂食障害の治療・予防方策の基盤を構築することも目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Donner killer immunoglobulin-like receptor(KIR)genotype-patient cognate KIR lgand combination and antithymocyte globulin preadministration are critical factors in outcome of HLA-C-KIR ligand-mismatched T Cell-replete unrelated bone marrow transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yabe T, Matsuo T, Hirayasu K, Kashiwase K, Kawamura-Ishii S, Tanaka H, Ogawa A, Takana shi M, Satake M, Nakajima K, Tokunaga K, Inoko H, Saji H, Ogawa S, Juji T, Sasazuki T, Kodera Y, Morishima
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation (BBMT) 14 ページ: 75-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single nucleotide polymorphism detection by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (2007)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Fukushima H, Kulski JK, Inoko H
  • 雑誌名: Nature Protoc 11 ページ: 2857-2864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microsatellite markers for genome-wide association studies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bahram S, Inoko H
  • 雑誌名: Nature Reviews Genetics 8 ページ: 164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic association of mitochondrial uncoupling protein (UCP) genes with schizophrenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yasuno K, Ando S, Misumi S, Makino S, Kulski JK, Muratake T, Kaneko N, Amagane H, Someya T, Inoko H, Suga H, Kanemoto K, Tamiya G
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet ochem 144 ページ: 250-253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two critical genes (HLA-DRB1 and ABCF1)in the HAL region are associated with the susceptibility to autoimmune pancreatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Katsuyama Y, Hamano H, Umemura T, Kimura A, Yoshizawa K, Kiyosawa K, Fukushima H, Bahram S, Inoko H, Kawa S
  • 雑誌名: Immunogenetics 59 ページ: 45-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] One-step generation of recombineering constructs by asymmetric-end ligation and negative selection (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka M, Mizutani A, Kikuti YY, Knlski JK, Sato M, Kimura M, Tanaka M, Inoko H
  • 雑誌名: Anal Biochem 360 ページ: 306-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mapping of susceptibility and protective loci for acute GVHD in unrelated HLA-matched bone marrow transplantation donors and recipients using 155 microsatellite markers on chromosome 22 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Naruse TK, Onizuka M, Li S, Kimura T, Oka A, Morishima Y, Kulski JK, Ichimiya S, Sato N, Inoko H
  • 雑誌名: Immunogenetics 59 ページ: 99-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genes in the HLA region indicative for head and neck squamous cell carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Reinders J, Rozemuller EH, vander Weide P, Oka A, Slootweg PJ, Inoko H, Tilanus MG
  • 雑誌名: Mol Immunol 44 ページ: 848-855
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution mapping for essential hypertension using microsatellite markers. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yatsu K, Mizuki N, Hirawa N, Oka A, Itoh N, Yamane T, Ogawa M, Shiwa T, Tabara Y, Ohno S, Soma M, Hata A, Nakao K, Ueshima H, Ogihara T, Tomoike H, Miki T, Kimura A, Mano S, Kulski JK, Umemura S, Inoko H
  • 雑誌名: Hypertension 49 ページ: 446-452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of HLA-allele and killer immunoglobulin-like receptor ligand matching on clinical outcome in leukemia patients undergoing transplatation with T-cell-replete marrow from an unrelated donor (2007)
  • 著者名/発表者名: Morishima Y, Yabe T, Matsuo K, Kashiwase K, Inoko H, Saji H, Yamamoto K, Maruya E, Akatsuka Y, Onizuka M, Sakamaki H, Sao H, Ogawa S, Kato S, Juji T, Sasazuki T, Kodera Y
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 13 ページ: 315-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exclusion of transforming growth factor-beta1 as a candidate gene for myopia in the Japanese (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Inoko H, Nishizaki R, Ohno S, Mizuki
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 51 ページ: 96-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative splicing due to an intronic SNP in HMSD generates a novel minor histocompatibility antigen (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawase T, Akatsuka Y, Torikai H, Morishima S, Oka A, Tsujimura A, Miyazaki M, Tsujimura A, Miyamura K, Ogawa S, Inoko H, Morishima Y, Kodera Y, Kuzushima K, Takahashi T
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 1055-1063
  • 査読あり
• [雑誌論文] The COL1A1 gene and high myopia susceptibility in Japanese. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inamori Y, Ota M, Inoko H, Okada E, Nishizaki R, Shiota T, Mok J, Oka A, Ohno S, Mizuki N
  • 雑誌名: Hum Genet 122 ページ: 151-157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human leukocyte antigen may predict outcome of primary recurrent spontaneous abortion treated with paternal lymphocyte alloimmunization therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kano T, Mori T, Furudono M, Ishikawa H, Watanabe H, Kikkawa E, warita T, Onizuka, M, Takahashi M, Maeda Y, Naruse T, Inoko H, Kimura A
  • 雑誌名: Immunol 58 ページ: 383-387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association of Toll-like receptor 9 gene polymorphism with Behcet's disease in Japanese patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Ota M, Katsuyama Y, Inoko H, Ohno S, Mizuki N
  • 雑誌名: Tissue Antigens 70 ページ: 423-426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of autoimmune disease-related gene polymorphisms with chronic graft-versus-host disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Onizuka M, Machida S, Suzuki R, Kojima M, Miyamura K, Kodera Y, Inoko H, Ando K
  • 雑誌名: Br J Haematol 139 ページ: 458-463
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism analysis of the LAMAAl gene in Japanese patients with high myopia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Ota M, Nishizuka R, Okada E, Mok J, Kimuta T, Oka A, Katsuyama Y, Ohono S, Inoko H, Mizuki N
  • 雑誌名: Clinical Opthalmolog 1 ページ: 289-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association with high myopia andthe MYP2 locus in the Japanese population by high resolution analysis on chromosome 18 (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamane T, Mok J, Nishizuka R, Oka A, Nishizaki R, Meguro A, Yonemoto J, Kuiski JK, Ohono S, lnoko H, Mizuki N
  • 雑誌名: Clinical Opthalmology 1 ページ: 311-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-DPB chain may confer the susceptibility to hepatitis C virus-associated hypertrophic cardiomyopathy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shichi D, Matsumori A, Naruse KT, Inoko H, Kimura A
  • 雑誌名: Int J immunogenetics 35 ページ: 37-43
  • 査読あり
• [学会発表] RMCE法を介入して最終的にmarker-freeな遺伝子導入を行う新手法の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大塚 正人, 荻原 早苗, 今井 賢治, 猪子 英俊
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会・第80回日本生化学会 合同大会(Biochemistry and Molecular Biology)
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] パーキンソン病のゲノムワイド関連解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史, 佐竹 渉, 水田 依久子, 山本 光利, 猪子 英俊, 服部 信孝, 村田 美穂
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会・第80回日本生化学会 合同大会(Biochemistry and Molecular Biology)
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] マイクロサテライトマーカーを用いたゲノムワイド関連解析により同定された心筋梗塞感受性遺伝子座MI-1の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 日野原 邦彦, 安波 道郎, 柴田 宏樹, 高橋 弓子, 高橋 めぐみ, 有村 卓朗, 宝田 茂, 笹岡 大史, 山本 健, 猪子 英俊, 山田 芳司, 和泉 徹, 中島 敏昌, 木村 影方
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会・第80回日本生化学会 合同大会(Biochemistry and Molecular Biology)
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] ヒト生活習慣病の発症に関わる遺伝子の探索とその意義 (2007)
  • 著者名/発表者名: 猪子 英俊
  • 学会等名: 第58回日本染色体学会、第17回染色体コロキウム2007年合同大会ワークショップ
  • 発表場所: 葉山
  • 年月日: 2007-11-28
• [学会発表] 3万個のマイクロサテライト多型を用いたゲノムワイド関連解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 猪子 英俊
  • 学会等名: 第52回日本人類遺伝学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-09-13
• [学会発表] HLA-DP遺伝子はC型肝炎ウィルス陽性肥大型心筋症と関連する (2007)
  • 著者名/発表者名: 志知 大輔, 松森 昭, 高橋 めぐみ, 成瀬 妙子, 猪子 英俊, 木村 影方
  • 学会等名: 第16回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-09-11
• [学会発表] 主要組織適合遺伝子複合体(MHC)領域におけるニワトリを含む脊椎動物の間の比較ゲノム解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 椎名 隆, 細道 一善, 北夕 紀, 渡辺 舞, 河野 あつみ, 倉田 里穂, 柴原 悠, 佐藤 和広, 金藤 聡美, 猪子 英俊
  • 学会等名: 日本比較免疫学会第19回学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2007-08-22
• [学会発表] Genome-wide scan of genes for Multi-Factorial Diseases such as common diseases by association analysis using microsatellites (2007)
  • 著者名/発表者名: 猪子 英俊
  • 学会等名: 第30回心筋代謝研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-07-14
• [学会発表] シックハウス症候群におけるNeuropathy Target Esterase(NTE)酵素活性および遺伝子多型 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松坂 恭成, 津田 道雄, 大久保 朋一, 菊池 イアーラ幸江, 青山 美子, 角田 和彦, 坂部 貢, 猪子 英俊, 石川 哲, 木村 穣
  • 学会等名: 第16回日本臨床環境医学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-07-07
• [備考] 1)3万個のマイクロサテライトの位置、PCRプライマー、多型頻度などの情報に関するデータベース
  • URL: http://www.jbirc.aist.go.jp/gdbs
• [備考] 2)研究室のweb site
  • URL: http://mls.med.u-tokai.ac.jp/