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脂肪細胞において脂肪滴蓄積は、前駆脂肪細胞から成熟脂肪細胞への分化の過程で生じる。本年は、分化の過程において発現が上昇するRORαについて、さらに脂質合成に関与する転写因子SREBPの活性化機構について解析を進めた。
脂肪細胞分化過程で発現上昇し、機能が期待される因子として核内受容体RORαに着目した。RORαは生理的なリガンドが不明であり、その機能も不確かな点が多い。過剰発現、ノックダウン実験の結果、RORαは分化を抑制する因子であることが判明した。その機序は、PPARγによるペリリピン遺伝子発現抑制を介して脂肪滴形成るを負に制御することが判明した。RORαは肝臓においては、インスリン抵抗性を促す因子であるが、脂肪組織においては分化を負に制御し、脂肪滴蓄積を抑制するという、組織特異的な機能を発揮する因子であることが明らかになった。
SREBPは脂質合成関連遺伝子発現制御する転写因子である。小胞体膜タンパク質として合成された本タンパク質は、ゴルジ体へと輸送され、そこに局在する2種類のプロセシング酵素による切断を受け、活性型へとなる。このプロセシングに関与する新たな因子として、小胞体膜タンパク質TRC8るを見いだした。本タンパク質は、SREBP/SCAP複合体と結合し、複合体の小胞体からゴルジへの輸送を阻害することにより、活性化を抑制することが明らかとなった。脂肪細胞における脂肪滴形成とTRC8の機能連関について更なる研究が必要である。
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