メタロプロテアーゼによる組織内微小環境因子代謝の作用機構解明と制御

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19109004
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
• 研究分担者: 望月 早月 福慶義塾大学, 医学部, 講師 (80365428) ; 藤井 豊 福井大学, 医学部, 教授 (80211522) ; 木村 徳宏 福慶義塾大学, 医学部, 助教 (40445200) ; 佐々木 文 福慶義塾大学, 医学部, 助教 (60343381)
• キーワード: MMP / ADAM / ノックアウトマウス / ELISA / 癌転移 / 血管新生 / 変形性関節症

研究概要

ADAM28のC末端部をbaitにしてyeast two-hybrid法によりヒト肺cDNAライブラリーをスクリーニングした。その結果、ADAM28結合分子としてvon Willebrand factor(VWF)とconnective tissue growth factor(CTGF)を同定するとともに、ADAM28がこれら分子を時間および濃度依存性に切断することを証明した。VWFは癌細胞のインテグリンαvβ3への結合によりp53のリン酸化とカスパーゼ3の活性化を通してアポトーシスを誘導し、ADAM28はVWFの分解によりVWF誘導性アポトーシスを回避し、癌細胞の血管内での生存延長を通して癌細胞転移促進に働いていることを実験的に明らかにした。ADAM28はCTGFと血管新生因子VEGF_<165>複合体に対しCTGF選択的分解によりVEGF_<165>を遊離し、ADAM28、CTGF、VEGF_<165>が共発現しているヒト乳癌組織において血管新生に働いている可能性を報告した。上部尿路癌では上皮間葉移行(EMT)を誘導するSnailの発現と悪性化が相関しており、Snail発現をsiRNAで低下させるとMMP-2やMMP-9の発現と浸潤能の低下を示し、移行上皮癌ではSnailがMMP発現を通して浸潤に関わることを明らかにした。MMP-7は間質性肺炎患者の肺胞洗浄液中で高値であり、過形成を示す肺胞上皮と細気管支上皮で主として産生され、肺胞上皮とマクロファージ上には活性型MMP-7と潜在型MMP-7活性補助分子であるCD151との共存が証明された。変形性関節症関節軟骨においては、MMPインヒビターの一つであるRECKが、軟骨の不完全な再生像である軟骨細胞のクローニング形成に働くことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Periostin advances atherosclerotic and rheumatic cardiac valve degeneration by inducing angiogenesis and MMP production in humans and rodents. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hakuno, D., Kimura, N., Yoshioka, M., Mukai, M., Kimura, T., Okada, Y., Yozu, R., Shukunami, C., Hiraki, Y., Kudo, A., Ogawa, S., Fukuda, K.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 2292-2306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production and activation of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin-1) in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujishima S., Shiomi T., Yamashita S., Yogo Y., Nakano Y., Inoue T., Nakamura M., Tasaka S., Hasegawa N., Aikawa N., Ishizaka A., Okada Y.
  • 雑誌名: Arch.Pathol.Lab.Med. 巻: 134 ページ: 1136-1142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of gelatinase (MMP-9) or collagenase (MMP-13) attenuates adriamycin-induced albuminuria and glomerulosclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamaki Y., Sasamura H., Hayashi K., Ishiguro K., Takaishi H., Okada Y., D'Armiento J., Saruta T., Itoh H.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrology 巻: 115 ページ: e22-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the Aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cell invasion by up-regulating the MMP expression and is associated with poor prognosis in upper urinary tract urothelial cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishida M., Mikami S., Kikuchi E., Kosaka T., Miyajima A., Nakagawa K., Mukai M., Okada Y., Oya M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 ページ: 287-295
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAM28 is a serological and histochemical marker for non-small-cell lung cancers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H., Mochizuki S., Shimoda M., Chijiiwa M., Kamiya K., Izumi Y., Watanabe M., Horinouchi H., Kawamura M., Kobayashi K., Okada Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 127 ページ: 1844-1856
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECK is up-regulated and involved in chondrocyte cloning in human osteoarthritic cartilage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T., Okada A., Yatabe T., Okubo M., Toyama Y., Noda M., Okada Y.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 176 ページ: 2858-2867
  • 査読あり
• [雑誌論文] MMPs, ADAMs and ADAMTSs in non-neoplastic diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiomi T., Lemaitre V., D'Armiento J., Okada Y.
  • 雑誌名: Pathol.Int. 巻: 60 ページ: 477-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor is a substrate of ADAM28. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki, S., Tanaka R., Shimoda M., Onuma J., Fujii Y., Jinno H., Okada Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 402 ページ: 651-657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiles and clinical correlations of degradome components in the tumor microenvironment of head and neck squamous cell carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Stokes A., Joutsa J.T., Ala-aho R., Pitchers M., Pennington C.J., Martin C., Premachandra D.J., Okada Y., Peltonen J., Grenman R., James H.A., Edwards D.R., Kahari V-M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 ページ: 2022-2035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of snail in upper urinary tract urothelial carcinoma : prognostic significance and implications for tumor invasion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Kikuchi E, Mikami S, Miyajima A, Shirotake S, Ishida M, Okada Y, Oya M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 ページ: 5814-5823
  • 査読あり
• [学会発表] Substrates and roles of ADAM28 in human cancers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Okada
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Proteolytic Enzymes and Their Inhibitors.
  • 発表場所: Il Ciocco, Italy
  • 年月日: 2010-05-04
• [学会発表] 組織内微小環境因子代謝酵素(MMPs/ADAMs)と関節軟骨の破壊・再生 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸(教育講演)
  • 年月日: 2010-04-23
• [図書] ADAM28.In : Handbook of Proteolytic Enzymes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S., Okada.
  • 出版者: Elsevier Ltd, Oxford, UK.(in press)
• [図書] Proteinases and matrix degradation. In Kelley's Textbook of Rheumatology. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada Y.
  • 出版者: Elsevier Saunders.Philadelphia, USA.(in press)