メタロプロテアーゼによる組織内微小環境因子代謝の作用機構解明と制御

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19109004
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
• 研究分担者: 望月 早月 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80365428) ; 藤井 豊 福井大学, 医学部, 教授 (80211522) ; 木村 徳宏 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40445200) ; 佐々木 文 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60343381)
• キーワード: MMP / ADAM / 転移 / ノックアウトマウス / エンドスタチン / 動脈瘤 / セマフォリン / 変形性関節症

研究概要

V-Src、LMP1、ErbB2、Ha-Ras、c-Fosによる形質転換細胞株での検討で、ADAM28はV-Srcにより特異的に発現し、その発現にMEK/ERKとPI3kinase/mTORシグナルの関与が示された。マウスメラノーマ細胞株を用いてMMP-13ノックアウト(KO)マウスと野生型マウスで肺転移を検討したところ、肺転移はMMP-13KOマウスで有意に亢進していた。野生型マウスではメラノーマ細胞注入後、肺血管内皮細胞でのMMP-13誘導と肺組織でのendostatin産生亢進を認め、endostatinは培養メラノーマ細胞の遊走、マトリゲル浸潤、血管内皮細胞間遊走を阻害し、MMP-13KOマウスでの肺転移亢進はendostatin腹腔内投与で抑制された。これらから、MMP-13は肺組織でのendostatin産生を通してメラノーマ細胞の肺転移抑制に働くことが示された。ヒト急性動脈解離患者血漿でMMP-9が高値であり、幼若マウスにリジルオキシダーゼ阻害剤と血圧亢進剤投与により大動脈解離モデルの作製に成功した。本大動脈解離がMMP-9KOマウスや野生型マウスにMMP阻害剤投与で回避できるかを検討中である。ADAM17コンディショナルKOマウスと野生型マウスを用いてCaCl_2塗布法により腹部大動脈瘤を作製し、動脈瘤の発生がKOマウスで著明に抑制され、同部での炎症細胞浸潤、MCP-1、TNF-α、VEGF、酸化ストレス分子の発現が抑制され、ADAM17の大動脈瘤形成への関与が示唆された。ヒト変形性関節症関節軟骨においてはSemaphorin3Aの発現が亢進しており、Semaphorin3AはVEGF誘導性軟骨細胞遊走能を阻害することから、Semapphorin3Aは変形性関節症軟骨細胞のクローニングに関与することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Synthetic emmprin peptides with chitobiose substitution stimulate MMP-2 production by fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T., Sameshima T., Hojo H., Koga K., Nakahara Y., Toole B.P., Okada Y., Iwasaki A., Nabeshima K.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 11 ページ: 300
  • DOI: doi:10.1186/1471-2407-11-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 3A is expressed in human osteoarthritic cartilage and antagonizes vascular endothelial growth factor_<165>-promoted chondrocyte migration : an implication for chondrocyte cloning (2011)
  • 著者名/発表者名: Okubo M., Kimura T., Fujita Y., Mochizuki S., Niki Y., Enomoto H., Suda Y., Toyama Y., Okada Y.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 ページ: 3000-3009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of vascular endothelial growth factor-A in development of abdominal aortic aneurysm (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H., Anzai T., Takahashi T., Kohno T., Shimoda M., Sasaki A., Shimizu H., Nagai T., Maekawa Y., Yoshimura K., Aoki H., Yoshikawa T., Okada Y., Yozu R., Ogawa S., Fukuda K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 91 ページ: 358-367
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol prevents development of abdominal aortic aneurysm through attenuation of inflammation, oxidative stress, and neovascularization (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H., Anzai T., Morisawa M., Kohno T., Nagai T., Anzai A., Takahashi T., Shimoda M., Sasaki A., Maekawa Y., Yoshimura K., Aoki H., Tsubota K., Yoshikawa T., Okada Y., Ogawa S., Fukuda K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 217 ページ: 350-357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-α converting enzyme is a key mediator of abdominal aortic aneurysm development (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Kohno T., Nagai T., Anzai A., Takahashi T., Sasaki A., Shimoda M., Maekawa Y., Shimizu H., Yoshikawa T., Okada Y., Yozu R., Fukuda K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 218 ページ: 470-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host-derived MMP-13 exhibits a protective role in lung metastasis of melanoma cells by local endostatin production (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H., Mochizuki S., Abe H., Okano H.J., Hara-Miyauchi C., Okano H., Yamaguchi N., Nakayama M., D'Armiento J., Okada Y.
  • 雑誌名: Brit J Cancer 巻: 105 ページ: 1615-1624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Snail arid Slug in renal cell carcinoma : E-cadherin repressor Snail is associated with cancer invasion and prognosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mikami S., Katsube K., Oya M., Ishida M., Kosaka T., Mizuno R., Mukai M., Okada Y.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 1443-1458
  • 査読あり
• [雑誌論文] VIP36 protein is a target of ectodomain shedding and regulates phagocytosis in macrophage Raw 264.7 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakabe K., Hattori S., Seiki M., Koyasu S., Okada Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 43154-43163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necross factor-α converting enzyme inactivation ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance and altered energy homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Morimoto K., Anzai A., Nagai T., Sugano Y., Maekawa Y., Itoh H., Yoshikiwa T., Okada Y., Ogawa S., Fukuda K.
  • 雑誌名: Cirulation J 巻: 75 ページ: 2482-2490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual functions of cell-autonomous and non cell-autonomous ADAM10 activity in granulopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoda M., Kimura T., Link D.C., Chiba K., Okada Y., Matsumoto M., Toyama Y., Horiuchi K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6939-6942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory role of dendritic cells in post-infarction healing and left ventricular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Anzai A., Anzai T., Nagai S., Maekawa Y., Naito K., Kaneko H., Sugano Y., Takahashi T., Abe H., Mochizuki S., Sano M., Yoshikawa T., Okada Y., Koyasu S., Ogawa S., Fukuda K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 病的組織破壊とリモデリングにおけるメタロプロテアーゼ(MMP/ADAM)の作用解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第25回肝類洞壁細胞研究会
  • 発表場所: 東京・東京ガーデンパレス(招待講演)
  • 年月日: 20120309-20120310
• [学会発表] メタロプロテアーゼ(MMP/ADAM)を標的としたOA治療:現状と将来 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 愛知・ウイルあいち(招待講演)
  • 年月日: 20120309-20120310
• [学会発表] RA滑膜組織におけるアグリカナーゼ型ADAMTS分子の発現と治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 前橋・ベイシア文化ホール(招待講演)
  • 年月日: 20111117-20111118
• [学会発表] 関節軟骨のリモデリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村徳宏、岡田保典
  • 学会等名: 第57回日本病理学会秋期総会
  • 発表場所: 東京・日本教育会館(招待講演)
  • 年月日: 20111117-20111118
• [学会発表] 関節疾患における関節軟骨の破壊と再生機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 群馬・ベイシア文化ホール(招待講演)
  • 年月日: 20111020-20111021
• [学会発表] CTGF/VEGF165複合体形成とMMP/ADAM分子によるCTGF分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第4回日本CCNファミリー研究会
  • 発表場所: 岡山・アークホテル岡山(招待講演)
  • 年月日: 20110826-20110827
• [学会発表] Host-derived MMP-13 exhibits a protective role in lung metastasis of melanoma cells by local endostatin production (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Okada
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Matrix Metalloproteinases
  • 発表場所: 米国,Smithfield, Rhode Island
  • 年月日: 20110807-20110812
• [学会発表] 関節リウマチにおける関節軟骨破壊とメタロプロテアーゼ (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 兵庫・神戸ポートピアホテル(招待講演)
  • 年月日: 20110718-20110720
• [学会発表] 統括病理学の時代における病理学研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第100回日本病理学会春期総会
  • 発表場所: 神奈川・パシフィコ横浜(招待講演)
  • 年月日: 20110428-20110430
• [学会発表] MMP/ADAMと癌の増殖・浸潤・転移 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第100回日本病理学会春期総会
  • 発表場所: 神奈川・パシフィコ横浜
  • 年月日: 20110428-20110430
• [学会発表] ADAM28 promotes cancer cell proliferation and progression through metabolism of tissue microenvironmental factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Okada
  • 学会等名: Korean Society of Matrix Biology
  • 発表場所: 韓国・テグ(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-25
• [図書] Handbook of Proteolytic Enzymes (2012)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S., Okada Y.
  • 出版者: ADAM28(In press)
• [図書] Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th edition (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada Y.
  • 出版者: Proteinases and matrix degradation(In press)
• [備考]
  • URL: http://keio-okada-lab.jp/