メタロプロテアーゼによる組織内微小環境因子代謝の作用機構解明と制御

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19109004
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 岡田 保典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00115221)
• 研究分担者: 望月 早月 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80365428) ; 池田 栄二 山口大学, 医学部, 教授 (30232177) ; 下田 将之 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70383734) ; 藤井 豊 福井大学, 医学部, 教授 (80211522) ; 木村 徳宏 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40445200) ; 佐々木 文 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (60343381)
• 連携研究者: キリン チャダ ニュージャージ医科歯科大学, 医学部, 教授 ; ジニン ダーミエント コロンビア大学, 医学部, 准教授
• 研究期間 (年度): 2007 – 2011
• キーワード: MMP / ADAM / ノックアウトマウス / 浸潤 / 転移 / 創傷治癒 / 変形性関節症 / ヒアルロン酸

研究概要

MMP(matrix metalloproteinase)とADAM(a disintegrin and metalloproteinase)の相互作用分子を探索するとともに、新規の診断・治療法開発を目指して、悪性腫瘍や非腫瘍性疾患でのこれらメタロプロテアーゼによる組織内微小環境因子代謝機構を解析し、多種類のMMP分子精製法の確立、創傷治癒でのMMP作用機構、ADAM28の癌細胞増殖・転移での役割と測定法開発、変形性関節症関節軟骨の破壊と再生におけるADAMTS4やADAM12の作用を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of ADAM28 on carcinoma cell metastasis by cleavage of von Willebrand factor (2012)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S., Soejima K., Shimoda M., Abe H., Sasaki A., Okano H. J., Okano H. and Okada Y
  • 雑誌名: J. Natl. Cancer Inst 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host-derived MMP-13 exhibits a protective role in lung metastasis of melanoma cells by local endostatin production (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H., Mochizuki S., Abe H., Okano H. J., Hara-Miyauchi C., Okano H., Yamaguchi N., Nakayama M., D' Armiento J. and Okada Y
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 105 ページ: 1615-1624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 3A is expressed in human osteoarthritic cartilage and antagonizes vascular endothelial growth factor_(165)-promoted chondrocyte migration : an implication for chondrocyte cloning (2011)
  • 著者名/発表者名: Okubo M., Kimura T., Fujita Y., Mochizuki S., Niki Y., Enomoto H., Suda Y., Toyama Y. and Okada Y
  • 雑誌名: Arthr itis Rheum 巻: 63 ページ: 3000-3009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Snail and Slug in renal cell carcinoma : E-cadherin repressor Snail is associated with cancer invasion and prognosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mikami S., Katsube K., Oya M., Ishida M., Kosaka T., Mizuno R., Mukai M. and Okada Y
  • 雑誌名: Lab. Invest 巻: 91 ページ: 1443-1458
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necross factor-αconverting enzyme inactivation ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance and altered energy homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Morimoto K., Anzai A., Nagai T., Sugano Y. Maekawa Y., Itoh H., Yoshikiwa T., Okada Y., Ogawa S. and Fukuda K
  • 雑誌名: Cirulation J 巻: 75 ページ: 2482-2490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-αconverting enzyme is a key mediator of abdominal aortic aneurysm development (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Kohno T., Nagai T., Anzai A., Takahashi T., Sasaki A., Shimoda M., Maekawa Y., Shimizu H., Yoshikawa T., Okada Y., Yozu R. and Fukuda K
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 218 ページ: 470-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] RECK is up-regulated and involved in chondrocyte cloning in human osteoarthritic cartilage (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura T., Okada A., Yatabe T., Okubo M., Toyama Y., Noda M. and Okada Y
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 巻: 176 ページ: 2858-2867
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAM28 is a serological and histochemical marker for non-small-cell lung cancers (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H., Mochizuki S., Shimoda M., Chijiiwa M., Kamiya K., Izumi Y., Watanabe M., Horinouchi H., Kawamura M., Kobayashi K. and Okada Y
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 127 ページ: 1844-1856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor is a substrate of ADAM28 (2010)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki, S., Tanaka R., Shimoda M., Onuma J., Fujii Y., Jinno H. and Okada Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 402 ページ: 651-657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin advances atherosclerotic and rheumatic cardiac valve degeneration by inducing angiogenesis and MMP production in humans and rodents (2010)
  • 著者名/発表者名: Hakuno, D., Kimura, N., Yoshioka, M., Mukai, M., Kimura, T., Okada, Y., Yozu, R., Shukunami, C., Hiraki, Y., Kudo, A., Ogawa, S. and Fukuda, K
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 120 ページ: 2292-2306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of snail in upper urinary tract urothelial carcinoma : prognostic significance and implications for tumor invasion (2010)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Kikuchi E, Mikami S, Miyajima A, Shirotake S, Ishida M, Okada Y, Oya M
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 16 ページ: 5814-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyaluronan inhibits expression of ADAMTS4 (aggrecanase-1) in human osteoarthritic chondrocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Yatabe T., Mochizuki S., Takizawa M., Chijiiwa M., Okada A., Kimura T., Fujita Y., Matsumoto H., Toyama Y. and Okada Y
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis 巻: 68 ページ: 1051-1058
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAM28 as a target for human cancers (2009)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S. and Okada Y
  • 雑誌名: Cur r. Pharm. Des 巻: 15 ページ: 2349-2358
  • 査読あり
• [雑誌論文] MMP-13 plays a role in migration, angiogenesis and contraction in mouse skin wound healing (2009)
  • 著者名/発表者名: Hattori N., Mochizuki S., Kishi K., Nakajima T., Takaishi H., D' Armiento J. and Okada Y
  • 雑誌名: Am. J. Pathol 巻: 175 ページ: 533-546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased RANKL expression is related to tumor migration and metastasis of renal cell carcinomas (2009)
  • 著者名/発表者名: Mikami S., Katsube K., Oya M., Ishida M., Kosaka T., Mizuno R., Mochizuki S., Ikeda T., Mukai M. and Okada Y
  • 雑誌名: J. Pathol 巻: 218 ページ: 530-539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional inactivation of TACE by a Sox9 promoter leads to osteoporosis and increased granulopoiesis via dysregulation of IL-17 and G-CSF (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi K, Kimura T, Miyamoto T, Miyamoto K, Akiyama H, Takaishi H, Morioka H, Nakamura T, Okada Y, Blobel CP, and Toyama Y
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 182 ページ: 2093-2101
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAM12 (Meltrin α) is involved in chondrocyte proliferation via cleavage of insulin-like growth factor-binding protein-5 in osteoarthritic cartilage (2008)
  • 著者名/発表者名: Okada A., Mochizuki S., Yatabe T., Kimura T., Shiomi T., Fujita Y., Matsumoto H., Sehara-Fujisawa A., Iwamoto Y. and Okada Y
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 58 ページ: 778-789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purification of matrix metalloproteinases by column chromatography (2008)
  • 著者名/発表者名: Imai, K. and Okada Y
  • 雑誌名: Nat. Protoc 巻: 3 ページ: 1111-1124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local tenomodulin absence, angiogenesis, and matrix metalloproteinase activation are associated with the rupture of the chordae tendineae cordis (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura N., Shukunami C., Hakuno D., Yoshikoka M., Miura S., Docheva D., Kimura T., Okada Y., Matsumura G., Shin' oka T., Yozu R., Kobayashi J., Ishibashi-Ueda H., Hiraki Y. and Fukuda K
  • 雑誌名: Circulation 巻: 118 ページ: 1737-1747
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium pentosan polysulfate directly inhibits enzymatic activity of ADAMTS4 (aggrecanase-1) in osteoarthritic chondrocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Takizawa M., Yatabe T., Okada A., Chijiiwa M., Mochizuki S., Ghosh P. and Okada Y
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 582 ページ: 2945-2949
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMs in cancer cell proliferation and progression (2007)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S. and Okada Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 98 ページ: 621-628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of matrix metalloproteinase-3 (stromelysin 1) for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A., Okazaki S., Enomoto H., Shiomi T., Obata K. and Okada Y
  • 雑誌名: Arch. Pathol. Lab. Med 巻: 131 ページ: 563-570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of ADAM28 to P-selectin glycoprotein ligand-1 enhances P-selectin-mediated leukocyte adhesion to endothelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimoda M., Hashimoto G., Mochizuki S., Ikeda E., Nagai N., Ishida S. and Okada Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 282 ページ: 25864-25874
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNFα-converting enzyme (TACE/ADAM17) inactivation in mouse myeloid cells prevents lethality from endotoxin shock (2007)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi K., Kimura T., Miyamoto T., Takaishi H., Okada Y., Toyama Y. and Blobel C. P
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 179 ページ: 2686-2689
  • 査読あり
• [学会発表] メタロプロテアーゼ(MMP/ADAM)を標的としたOA治療:現状と将来 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第25回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-03-10
• [学会発表] 関節リウマチにおける関節軟骨破壊とメタロプロテアーゼ (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Substrates and roles of ADAM28 in human cancers. Gordon Research Conference on Proteolytic Enzymes and Their Inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Okada
  • 学会等名: Invited speaker
  • 発表場所: IlCiocco, Italy
  • 年月日: 2010-05-04
• [学会発表] ADAMs in tumor growth and progression (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Okada
  • 学会等名: In Gordon Research Conference on MMPs
  • 発表場所: Les Diablerets, Switzerland
  • 年月日: 2009-09-03
• [学会発表] MMP/ADAMによる組織内微小環境因子代謝 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡田保典
  • 学会等名: 第97回日本病理学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-15
• [図書] Proteinases and matrix degradation. In Kelley's Textbook of Rheumatology (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Firestein G. S., Budd R. C., Gabriel S. E., McInnes I. B. and O' Dell J. R
  • 出版者: Philadelphia(in press)
• [図書] ADAM28. In : Handbook of Proteolytic Enzymes (2012)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki S. and Okada Y Rawlings N. D. and Salvesen G
  • 出版者: Elsevier Ltd(in press)
• [図書] Immunohistochemistry of MMPs and TIMPs. In Matrix Metalloproteinase Protocols (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada Y
  • 総ページ数: 211-219
  • 出版者: Humana Press Inc
• [備考] 研究代表者:「組織内活性化制御機構解明に基づく血清MMP-3測定法の開発」で、平成22年度文部科学大臣表彰科学技術賞受賞
• [備考]
  • URL: http://keio-okada-lab.jp/