社会認識に関わる分子の神経化学的解析による自閉症の解明と治療

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19200030
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 東田 陽博 金沢大学, 医学系, 教授 (30093066)
• 研究分担者: 横山 茂 金沢大学, 医学系, 准教授 (00210633) ; 橋井 美奈子 金沢大学, 医学系, 講師 (10272957) ; 小泉 恵太 金沢大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任准教授 (70377406) ; 棟居 俊夫 金沢大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任准教授 (50293353) ; 菊知 充 金沢大学, 医学系, 特任助教 (00377384)
• キーワード: 脳・神経 / シグナル伝達 / ADPリボシルシクラーゼ / CD38 / NAD

研究概要

CD38ノックアウトマウスが示す自閉的反社会性行動と血中および脳内オキシトシンレベルに相関が認められた事を出発点に、自閉症とオキシトシン分泌との直接的因果関係を証明する動物実験を行った。
虐待、ニートといった個人の行動異常や、いじめ、学級崩壊といった集団の行動異常は現在社会の一大関心事である。これらの行動異常の背景には少なからず発達障害が存在している事が分かっている。ここに自閉症を含む発達障害の生物学的基盤を究明することの重要性がある。解決に迫れるテーマの一つとして、オキシトシンとその周辺分子に焦点を絞り研究した。オキシトシンは視床下部細胞や脳下垂体後葉から分泌される主に女性の生殖・繁殖活動に関わるホルモンと考えられてきた。しかし、オキシトシンは男性の脳にも多く存在しており、人間の脳内で情動行動・精神活動に関わる重要な働きがあると推測されるようになった。オキシトシンの脳遊離をCD38分子が制御して他の個体に対する認識や愛着親和的態度などに関わっており哺乳類の社会行動を左右する重要な役目を持つことを示した(Nature,2007)。そこで、今年度は、CD38遺伝子の一塩基多型(SNP)を15ヶ所で、自閉症群330人健常群732人で調べた。SNP6(rs3796863)がアメリカ人の高機能性自閉症者と強い相関があり、またSNP13(rs1800561)が日本人の自閉症者と弱い相関がある事を見い出した。さらに、SNP13を持ち、血中オキシトシン濃度が低い事を確認した23歳男子の自閉症者にオキシトシンを投与し、自閉症症状の改善される事を観察した。

研究成果

• [雑誌論文] Two genetic variants of CD38 in subjects with autism spectrum disorder and controls. Neurosci. Res. (2010)
  • 著者名/発表者名: Munesue T., et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trafficking-Competent KCNQ1 Variably Influences the Function of HERG Long QT Alleles (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Shuai W, Sakamoto Y, Higashida H, Yamagishi M, Kupershmidt S.
  • 雑誌名: Heart Rhythm (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular Calcium Elevation Induced by Extracellular Application of Cyclic-ADP-Ribose or Oxytocin is Temperature-Sensitive in Rodent NG108-15 Neuronal Cells with or without Exogenous Expression of Human Oxytocin Receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Amina S, Hashii M, Ma WJ, Yokoyama S, Lopatina O, Liu HX, Islam MS, Higashida H.
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor, Ect2, in the Developing Mouse Pituitary (2010)
  • 著者名/発表者名: Islam MS, Tsuji T, Higashida C, Takahashi M, Higashida H, Koizumi K.
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD38/cADPR-SYSTEM : A NEW PLAYER FOR OXYTOCIN SECRETION AND REGULATION OF SOCIAL BEHAVIOUR (2010)
  • 著者名/発表者名: Salmina AB, Lopatina O, Ekimova MV, Mikhutkina SV, Higashida H.
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin Signal and Social Behaviour Comparison among Adult and Infant Oxytocin, Oxytocin Receptor and CD38 Gene Knockout Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashida H, Lopatina O, Yoshihara T, Pichugina YA, Soumarokov AA, Munesue T, Minabe Y, Kikuchi M, Ono Y, Korshunova N, Salmina AB.
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin-induced elevation of ADP-ribosyl cyclase activity, cyclic ADP-ribose or Ca(2+) concentrations is involved in autoregulation of oxytocin secretion in the hypothalamus and posterior pituitary in male mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Lopatina O, Liu HX, Amina S, Hashii M, Higashida H.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 58 ページ: 50-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long QT syndrome and associated gene mutation carriers in Japanese children : results from ECG screening examinations (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Fujino N, Uchiyama K, Ino H, Sakata K, Konno T, Masuta E, Funada A, Sakamoto Y, Tsubokawa T, Nakashima K, Liu L, Higashida H, Hiramaru Y, Shimizu M, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Clin Sci (Lond) 117 ページ: 415-424
  • 査読あり
• [学会発表] 仔どもから大人までのマウスの社会認識行動と血清オキシトシン濃度は視床下部のCD38/ADP-リボース環状化酵素により制御される (2009)
  • 著者名/発表者名: 東田陽博
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知)
  • 年月日: 2009-09-16