脱ユビキチン化酵素による神経細胞機能発現の統合的制御

2009 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 19200032
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 和田 圭司 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第4部, 部長 (70250222)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: ユビキチン / オートファジー / シヌクレイン / 酸化ストレス / マウス / 創薬 / 脂肪 / 代謝

研究概要

代表的蛋白質代謝制御系であるユビキチンシステム、その中でも脱ユビキチン化酵素を中心座標にすえた新たな制御コミュニティの存在を、脳神経系内の情報処理系としてだけでなく、末梢組織からの生体情報をも統合処理するものとして位置づけ、神経細胞の生存や機能発現に伝達(インターフェイス)するインテグレイティブコンダクターとしての仮説を実験的に実証する。具体的には、神経細胞特異的発現を示すUCH-L1、ならびに相同性の高いUCH-L3の2種の脱ユビキチン化酵素を主な題材にし、(1)神経細胞機能発現におけるUCH-L1,UCH-L3分子カスケードの確立、(2)両カスケードの相互作用の有無の実証ならびにその量的・質的バランスと神経細胞機能との相関性解析、(3)外的因子がUCH-L1/UCH-L3システムに与える影響の細胞・個体レベルでの検出とUCH-L1/UCH-L3の多様性・多機能性との関連性解明、(4)リソソーム系など他の蛋白質品質管理系との相互ネットワークの実証と蛋白質代謝制御系を基軸に持つ新たな情報処理システムの概念確立、を申請した研究期間中に実施する。

研究成果

• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase-L3 knockout mice are resistant to diet-induced obesity and show increased activation of AMP-activated protein kinase in skeletal muscle (2009)
  • 著者名/発表者名: Setsuie, R., Suzuki, M., Kabuta, T., Fujita, H., Miura, S., Ichihara, N., Yamada D., Wang, Y. L., Ezaki, O., Suzuki, Y., Wada, K.
  • 雑誌名: FASEB J 23 ページ: 4148-4157
• [雑誌論文] Proteomic and histochemical analysis of proteins involved in the dying-back-type of axonal degeneration in the gracile axonal dystrophy (gad) mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Goto, A., Wang, Y. L., Kabuta, T., Setsuie, R., Osaka, H., Sawa, A., Ishiura, S., Wada, K.
  • 雑誌名: Neurochem.Int. 54 ページ: 330-338
• [雑誌論文] Ubiquitin dimers control the hydrolase activity of UCH-L3 (2009)
  • 著者名/発表者名: Setsuie, R., Sakurai, M., Sakaguchi, Y., Wada, K.
  • 雑誌名: Neurochem.Int. 54 ページ: 314-321
• [雑誌論文] Aberrant interaction between Parkinson's disease-associated mutant UCH-L1 and the lysosomal receptor for chaperone-mediated autophagy (2008)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T., Furuta, A., Aoki, S., Furuta, K., Wada, K.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 23731-23738
• [雑誌論文] Aberrant molecular properties shared by familial Parkinson's disease-associated mutant UCH-L1 and carbonyl-modified UCH-L1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T., Setsuie, R., Mitsui, T., Kinugawa, A., Sakurai, M., Aoki, S., Uchida, K., Wada, K.
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 17 ページ: 1482-1496
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素と axonal dystrophy : gad マウス研究からの教訓 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田圭司
  • 学会等名: 第41回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-09-04
• [学会発表] The de-ubiquitinating enzyme, UCH-L1, and lipid poroxidation (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagamine S, Kabuta T, Yamamoto K, Takahashi A, Wada K
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-09-11
• [学会発表] カルボニル化UCH-L1とパーキンソン病関連変異型I93M UCH-L1に共通した異常な分子的性質 (2008)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘, 節家理恵子, 三井丈史, 衣川亜衣子, 櫻井省花子, 青木俊介, 内田健康, 和田圭司
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] ユビキチンC末端加水分解酵素の機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 節家理恵子,古田品子,和田圭司
  • 学会等名: 神経組織の成長・再生・移植研究会第23学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2008-05-17