| 研究概要 |
重要な生命現象に関与する特定の遺伝子の転写は、個々の核内受容体のリガンドによって特異的に制御されており、その多くが癌、リウマチ、動脈硬化、糖尿病などの生活習慣病および自己免疫疾患や心血管系疾患の発症と治療に関与している。本研究では、個々の核内受容体が発揮する多彩な機能を特異的に制御もしくは検出する化合物を創製し、それをプローブとしたケミカルバイオロジー研究を展開することにより、核内受容体を分子標的とした創薬開発基盤を確立することを目的とする。本年度は以下の項目を行った。
(1)リトコール酸がビタミンD受容体VDRに結合することが報告されているが、その生理的意義は不明である。リトコール酸とVDRとの共結晶のX線結晶構造解析を行った。その結果を詳細に吟味し、より高活性なリトコール酸誘導体の設計、合成を行った。
(2)変異受容体にも有効なアンドロゲンアンタゴニストの構造最適化を行った。
(3)蛍光性リガンドとして見いだしたプロゲステロンアンタゴニストの構造最適化を行い、より高活性で、蛍光収率の高い化合物を見いだした。
(4)脂溶性ファーマコフォアとして用いているカルボランと同程度のかさ高さを持つ球状炭化水素骨格であるビシクロ[2,2,2]オクタンをカルボランの変わりに導入した化合物を合成し、活性を比較した。いずれの場合も、カルボラン誘導体がビシクロ[2,2,2]オクタンよりも高い活性を示したことから、カルボランの脂溶性構造としての有用性が明らかとなった。
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