| 研究課題/領域番号 |
19209012
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710)
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| 研究分担者 |
中川 和憲 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (50217668)
古賀 孝臣 九州大学, 大学病院, 講師 (70380615)
鬼丸 満穂 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教 (00380626)
岡野 慎士 九州大学, 大学病院, 医員 (10380429)
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| キーワード | 動脈硬化 / 血管新生 / 可溶型Tie-2 / 色素上皮細胞由来因子(PEDF) / PKCアイソフォーム / podoplanin / 川崎病 / 遺伝子治療 |
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| 研究概要 |
本研究の主な研究実績を以下に列記する。
1、血管形態・機能の恒常性維持に関する分子生物学的研究:1)Ang-1/Tie-2連関には、ADAMとともにMMP-14により産生される可溶型Tie-2が負の制御因子として関与していること、また2)PMAならびに炎症性サイトカインTNFαはMMP-14発現を亢進させ、一方PKCεはその発現を抑制することが明らかとなった。従って、可溶型Tie-2はAng-2とともに生理的血管新生開始因子の一つであることが示唆された。3)脳梗塞発症関連遺伝子として注目されているPKChならびにAPJの発現は、マウス下肢虚血モデルにおいて時間的特性が認められ、さらにin vitroの検討から、4)内皮細胞のPKCη発現は、PDGF-B発現と正の相関を示した。5)PEDFのAIF活性化抑制作用が、遺伝的網膜色素変性マウスモデルにおける治療的効果に関与していた。
2、病的血管リモデリングに関する病態解析:1)ヒトPKCηならびにAPJ発現は、免疫組織化学的にそれぞれ内皮細胞(EC)、平滑筋細胞に顕著であった。さらに、病的新生血管のECには両因子の発現が認められたことから、両者は病的血管新生に関与する可能性が示唆された。2)ヒト肺扁平上皮癌の免疫組織化学的検討より、癌細胞のpodoplanin発現低下はリンパ節転移と有意に相関していた。さらに、4)podoplanin遺伝子発現操作癌細胞を用いた癌移植動物転移モデルにおいて、podoplanin発現は腫瘍内リンパ管新生ならびにリンパ節転移を抑制した。5)新規川崎病動物モデルの作製に成功し、本症発生にNoa-1、-2リガンドが関与していることを明らかにした。現在、これら因子の冠動脈炎と大動脈起始部炎の発生機構を催炎ならびに免疫賦活機構の両面から検討中である。
3、生体内遺伝子導入法の開発とその臨床応用:1)ヒト虚血下肢に対するSeVベクターを用いたFGF-2遺伝子治療の安全性と効果に関する臨床研究を九州大学病院にて継続中である。また、2)SIV-PEDFによるヒト網膜色素変性症の遺伝子治療法の確立に関する研究課題が九州大学倫理委員会で承認された。
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