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2007 年度 実績報告書

腸管炎症における上皮分化障害分子機構と粘膜再生誘導解析

研究課題

研究課題/領域番号 19209027
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

渡辺 守  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)

研究分担者 土屋 輝一郎  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (40376786)
永石 宇治  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (60447464)
深尾 太郎  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, メティカルフェロー (20401127)
竹田 潔  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20309446)
半田 宏  東京工業大学, 生命理工学研究科, 教授 (80107432)
キーワード腸管再生 / Wnt / Notch / Atoh1 / 炎症性腸疾患
研究概要

本研究は慢性炎症での上皮細胞分化に関わる分子異常機構解析とその分子異常を標的とした粘膜再生誘導を目的とし、粘膜再生を主眼とした難治性慢性腸炎の新規治療法開発への基盤とするものである。本研究では当初の研究計画に示した項目につき、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。1)炎症性腸疾患における粘膜組織のNotchシグナル群、Wntシグナル群、分化転写因子群の機能解析においては、慢性炎症粘膜ではNotchシグナルが亢進しており、Notchシグナルが粘膜細胞増殖を促進し、炎症状態であっても粘膜構築を維持することを明らかとした。2)Notch, Wntシグナルの腸管細胞における標的遺伝子の解明においては、腸管上皮由来細胞株にテトラサイクリン誘導Notch発現系を確立し、 Notch刺激による遺伝子発現変化を網羅的に解析したところ、複数の候補遺伝子を抽出することに成功した。その一つはPLA2というパネート細胞形質をもつ抗菌物質であり、炎症状態におけるNotchシグナル亢進は細胞増殖だけでなく、抗菌物質産生による粘膜防御の増強にも関与することを解明した。3)炎症状態における上皮細胞異常分子機構を標的とした粘膜再生誘導解析においては、杯細胞分化に必須である転写因子であるHath1がWnt-GSK3による蛋白分解による未分化形質維持を明らかにし、さらにその分解機構解除のため安定化Hath1変異体の作成、さらにGSK3阻害剤処理による影響を解析したところ、大腸癌細胞株の分化誘導を確認できた。以上より腸管の慢性炎症状態における細胞内シグナル異常さらにはシグナル異常による細胞増殖、分化形質発現制御機構を明らかとし、その分子機構を標的とした腸管細胞分化誘導を確立するなど多大な成果を挙げた。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (12件) (うち査読あり 12件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Immunosenescent colitogenic CD4+ T cells convert to regulatory cells and suppress colitis.2008

    • 著者名/発表者名
      Totsuka T, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      Eur J Immunol. (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] MyD88-dependent pathway in T Cells directly modulates the expansion of colitogenic CD4+ T Cells in chronic colitisl.2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      J Immunol. (in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Proteasomal degradation of Atohl by aberrant Wnt signaling maintains the undifferentiated state of colon cancer.2008

    • 著者名/発表者名
      Aragaki M, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 368

      ページ: 923-929

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Systemic, but not intestinal, IL-7 is essential for the persistence of chroniccolitis.2008

    • 著者名/発表者名
      Tomita T, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      J Immunol. 180

      ページ: 383-390

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Bone marrow retaining colitogenic CD4+ T cells may be a pathogenic reservoir for chronic colitis.2007

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Y, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology. 132

      ページ: 176-189

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reciprocal targeting of Hath1 and β-catenin by Wnt-glycogen synthase kinase 3β in human colon cancer.2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      Gastroenterology. 132

      ページ: 208-220

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Extracorporeal elimination of TNF-α-producing CD14^<dul>l CD16^+ monocytes in leukocytapheresis therapy for ulcerative colitis2007

    • 著者名/発表者名
      Kanai T, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      Inflamm Bowel Dis. 13

      ページ: 284-290

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-7 is essential for the development and the persistence of chronic colitis.2007

    • 著者名/発表者名
      Totsuka T, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      J Immunol. 178

      ページ: 4737-4748

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intestinal lamina propria retaining CD4+CD25+regulatory T cells is a suppressive site of intestinal inflammation.2007

    • 著者名/発表者名
      Makita S, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      J Immunol. 178

      ページ: 4937-4946

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crosstalk between Wnt and Notch signaling in intestinal epithelial cell fatedecision.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol. 42

      ページ: 705-710

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Blockade of NKG2D signaling prevents the development of murine CD4+T cell-mediated colitis.2007

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol GI & Liver. 394

      ページ: G199-207

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Current pharmacologic therapies and emerging alternatives in the treatment of ulcerative colitis.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Watanabe M, et. al.
    • 雑誌名

      Digestion. 77

      ページ: 36-41

    • 査読あり
  • [学会発表] Emerging issues in inflammatory bowel diseases.2007

    • 著者名/発表者名
      Watanabe M
    • 学会等名
      APDW 2007.
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20071015-18
  • [学会発表] Stabilization of Atoh1 protein induces Mucin2 gene expression in human coloncancer cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya K, Watanabe M
    • 学会等名
      DDW 2007.
    • 発表場所
      Washington, D.C
    • 年月日
      2007-05-23

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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