| 研究課題/領域番号 |
19209029
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
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| 研究分担者 |
眞鍋 一郎 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特認准教授 (70359628)
渡辺 昌文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60360096)
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| キーワード | 動脈硬化 / メタボリックシンドローム / 転写因子 / 肥満 / 免疫 / KLF5 / TLR |
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| 研究概要 |
メタポリックシンドロームと心血管疾患の分子機構を明らかにするために、細胞のストレス受容と、それに対する遺伝子発現制御による応答の分子機構を鍵として、心血管系・代謝系・免疫系をストレス応答の一つの連続体(コンテイニウム continuum)として解析することを目的とする。そのため、心血管系と代謝系の両者で、Toll-like受容体(TLR)やアディポネクチン受容体などによる代謝ストレスの受容機構とその情報伝達機構を解析するとともに、Kruppel型転写因子ファミリーおよび免疫応答に重要なInterferon response factor(IRF)ファミリーを中心としたストレス応答と組織リモデリングの遺伝子発現制御プログラムに関して検討を進めた。まず遊離脂質が心血管系と代謝系の両者でストレス要因となること、その情報伝達に小胞体ストレス、TLR、および酸化ストレスが重要であることを見いだした。また、線維芽細胞組織特異的KLF5 ノックアウトマウスを作成することにより、KLF5が心臓間質の機能制御を担い、線維芽細胞と心筋細胞の相互作用が心臓へのストレス応答に必須であることを示した。代謝系に関しても、組織特異的なKLF5ノックアウトマウスの確立を進め、膵β細胞や脂肪細胞特異的なKLF5過剰発現・ノックアウトマウスを作成した。KLF5が膵β細胞の遊離脂肪酸への応答に重要であることを明らかとした。
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