循環代謝免疫コンティニウムによる負荷応答と組織再構築の基盤的分子機構の解明

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19209029
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
• 研究分担者: 眞鍋 一郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70359628) ; 渡辺 昌文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60360096)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 心不全 / 心肥大 / メタボリックシンドローム / 転写因子 / 炎症

研究概要

メタボリックシンドロームと心血管疾患の発症・進展メカニズムを明らかにするために、細胞のストレス受容と、それに対して、遺伝子の発現を制御する分子機構を鍵として、心血管系・代謝系・免疫系をストレス応答の一つの連続体(コンティニウムcontinuum)として解析することを目的とする。そのため、心血管系と代謝系の両者で、Toll-like受容体(TLR)などによる代謝ストレスの受容機構とその情報伝達機構を解析するとともに、Kruppel型転写因子ファミリーを中心としたストレス応答と組織リモデリングの遺伝子発現制御プログラムに関して検討を進めた。まず遊離脂質が心血管系と代謝系の両者でストレス要因となること、その情報伝達に小胞体ストレス、TLR、および酸化ストレスが重要であることを見いだした。また、線維芽細胞組織特異的KLF5ノックアウトマウスを作成することにより、KLF5が心臓間質の機能制御を担い、線維芽細胞と心筋細胞の相互作用が心臓へのストレス応答に必須であることを示した。この時、線維芽細胞でIGF-1の発現を制御することが重要である。代謝系に関しても、KLF5が膵β細胞の機能障害に重要であることを明らかとした。さらに、KLF5が摂食を調整している可能性を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac fibroblasts are essential for the adaptive response of the murine heart to pressure overload (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Manabe I, Uchino Y, Eguchi K, Matsumoto S, Nishimura S, Shindo T, Sano M, Otsu K, Snider P, Conway SJ, Nagai R.
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 254-265
• [雑誌論文] A Nanoparticle System Specifically Designed to Deliver Short Interfering RNA Inhibits Tumor Growth In vivo (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi N, Manabe I, Tottori T, Ishihara A, Ogata F, Kim JH, Nishimura S, Fujiu K, Oishi Y, Itaka K, Kato Y, Yamauchi M, Nagai R.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 6531-6538
• [雑誌論文] CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Ueki K, Sugiura S, Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: Nat Med 15 ページ: 914-920
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 5 shows proliferation-specific roles in vascular remodeling, direct stimulation of cell growth, and inhibition of apoptosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sawaki D, Aizawa K, Munemasa Y, Matsumura T, Ishida J, Nagai R.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 9549-9557
• [雑誌論文] SUMOylation of Kruppel-like transcription factor 5 acts as a molecular switch in transcriptional programs of lipid metabolism involving PPAR-delta (2008)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Ohsugi M, Kubota T, Fujiu K, Maemura K, Kubota N, Kadowaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: Nat Med 14 ページ: 656-666
• [雑誌論文] In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Seo K, Yamashita H, Hosoya Y, Ohsugi M, Tobe K, Kadowaki T, Nagai R, Sugiura S.
  • 雑誌名: J Clin Invest 118 ページ: 710-721
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 5 causes cartilage degradation through transactivation of matrix metalloproteinase 9 (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Y, Ogata N, Higashikawa A, Manabe I, Shindo T, Yamada T, Kugimiya F, Ikeda T, Kawamura N, Kawasaki Y, Tsushima K, Takeda N, Nagai R, Hoshi K, Nakamura K, Chung UI, Kawaguchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem 283 ページ: 24682-24689
• [雑誌論文] Klf5 is involved in self-renewal of mouse embryonic stem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Parisi S, Passaro F, Aloia L, Manabe I, Nagai R, Pastore L, Russo T.
  • 雑誌名: J Cell Sci 121 ページ: 2629-2634
• [雑誌論文] Promoter region-specific histone incorporation by the novel historic chaperone ANP32B and DNA-binding factor KLF5 (2008)
  • 著者名/発表者名: Munemasa Y, Suzuki T, Aizawa K, Miyamoto S, Imai Y, Matsumura T, Horikoshi M, Nagai R.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28 ページ: 1171-1181
• [雑誌論文] Genetic variations of Mrf-2/ARID5B confer risk of coronary atherosclerosis in the Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang G, Watanabe M, Imai Y, Hara K, Manabe I, Maemura K, Horikoshi M, Kohro T, Amiya E, Sugiyama T, Fujita T, Kadowaki T, Yamazaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: Int Heart J 49 ページ: 313-327
• [雑誌論文] Adipogenesis in obesity requires close interplay between differentiating adipocytes, stromal cells, and blood vessels (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Hosoya Y, Yamashita H, Fujita H, Ohsugi M, Tobe K, Kadowaki T, Nagai R, Sugiura S.
  • 雑誌名: Diabetes 56 ページ: 1517-1526
• [雑誌論文] Thrombomodulin is a clock-controlled gene in vascular endothelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Maemura K, Horie S, Oishi K, Imai Y, Harada T, Saito T, Shiga T, Amiya E, Manabe I, Ishida N, Nagai R.
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 32561-32567
• [雑誌論文] Acyclic retinoid inhibits neointima formation through retinoic acid receptor beta-induced apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kada N, Suzuki T, Aizawa K, Matsumura T, Ishibashi N, Suzuki N, Takeda N, Munemasa Y, Sawaki D, Ishikawa T, Nagai R.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 27 ページ: 1535-1541
• [雑誌論文] Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associated with human hypertension
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Manabe I, Imai Y, Hara K, Horikoshi M, Fujiu K, Tanaka T, Aizawa T, Kadowaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: FASEB J (in press)
• [学会発表] (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai R
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology "Interplay among the vascular, metabolic and immune systems in cardiovascular remodeling and metabolic syndrome
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Cardiovascular remodeling and energy metabolism through Kruppel-like transcription factor 5 (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai R
  • 学会等名: 15th International Symposium on Atherosclerosis, Workshop 4 : Workshop 4.8
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2009-06-16
• [学会発表] KLF5, a key transcriptional factor when regulates SMC phenotypic modulation and metabolic syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai R
  • 学会等名: 15th International Vascular Biology Meeting, Plenary Session 3
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2008-06-02
• [学会発表] Significance of Kruppel-Like Transcription Factor 5 in Cardiovascular Disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai R
  • 学会等名: The Joint Meeting of Vascular Biology Organization in Asia Pacific Region
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2007-10-20
• [図書] The Biology of Kruppel-like Factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai R, Friedman J, Kasuga M, 編集
  • 総ページ数: 258
  • 出版者: Springer
• [図書] Kruppel-like Factors : Ingenious Three Fingers Directing Biology and Pathobiology in The Biology of Kruppel-like (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai R, Manabe I, Suzuki T.
  • 総ページ数: 3-18
• [図書] Drug development and Kruppel-like factors in The Biology of Kruppel-like Factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Manabe I, Nagai R.
  • 総ページ数: 245-253
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/nagai