ポリグルタミン病の病態抑止療法の開発

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19209033
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任講師 (40432257) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566) ; 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 特任教授 (90293703)
• キーワード: ポリグルタミン / 分子シャペロン / ユビキチン・プロテアソーム / 熱ショック蛋白質

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体のポリグルタミン鎖延長を原因とするポリグルタミン病である。我々は、これまで我々は、分子シャペロンの高発現や、薬剤による分子シャペロンの機能調節により、SBMAモデルマウスの病態が抑止されることを明らかにしてきた。今年度は、異常蛋白質の分解にあたって分子シャペロンとユビキチン・プロテアソーム系を連携する役割を果たすと考えられているCHIP (C terminus of Hsc70 (heat shock cognate protein 70)-interacting protein)に注目し、SBMAモデルマウスにおける神経変性の抑止効果を解析した。培養細胞にCHIPを過剰発現させると、異常伸長ポリグルタミン鎖を有する変異アンドロゲン受容体(AR)は野生型ARよりも効率的に分解を受けることが明らかとなった。CHIP高発現マウスとSBMAトランスジェニックマウスを交配し、ダブルトランスジェニックマウスを作成したところ、脊髄および骨格筋において変異ARの凝集体およびモノマーの分解が亢進し、抗ポリグルタミン免疫組織化学における核のびまん性染色が抑制された。マウスの神経症状および寿命はCHIPの高発現により著しく改善し、その効果はCHIPをヘテロで高発現した場合よりもホモで発現させたマウスにおいてより強く認められた。以上より、CHIPはポリグルタミン鎖の伸長した変異ARを効率的に分解することが示された。マウスにおいてCHIPを高発現させると熱ショック蛋白質の発現量や変異ARのmRNAレベルを変えることなく、変異ARの凝集体およびモノマーの量を減少させ、マウスにおける神経変性を抑止し、運動機能の増悪や寿命短縮といった表現型をCHIPの発現量依存的に著しく改善することが示された。CHIPは運動ニューロン疾患の治療ターゲットとして極めて重要であると考えられる。(799字)

研究成果

• [雑誌論文] CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Yamashita F, Hori N, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 131 ページ: 229-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang, Z., Chang, Y. J., Yu, I. C., Yeh, S., Wu, C.C., Miyamoto, H., Merry, D. E., Sobue, G., Chen, L. M., Chang, S.S. & Chang, C
  • 雑誌名: Nat. Med 13 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered venous capacitanec as a cause of postprandial hypotension in multiple system atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Takamori M, Hirayama M, Kobayashi R, Ito H, Mabuchi N, Nakamura T, Hori N, Koike Y, Sobue G
  • 雑誌名: Clin Auton Res 17 ページ: 20-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduces Mutant Androgen Receptor Protein and Ameliorates Phenotypes of the Spinal and Bulbar Muscular Atrophy Transgenic Mouse Model (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Tokui K, Katsuno M, Minamiyama M, Tanak F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 27 ページ: 5115-5126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenial fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM) sydrome associated with progressive cerebellar ataxia (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Okano T, Hoshi K, Yahikozawa H, Suzuki K, Bannno H, Tamura T, Sobue G, Ikeda S
  • 雑誌名: AM J Med Genet 143A ページ: 1494-1501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced aquaporin-4 immunoreactivity in sporadic creutzfeldt-Jakob disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Mimuro M, Yoshida M. Hashizume Y, Ito M, Kitamoto T, Wakayama Y, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 314-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Widespread Spinal cord invovement in progressive in supranuclear plasy (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Yoshida M. Hashizume Y, Hattori M, Aiba I, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 331-340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expressions specifically detected in motor neurons (dynactin l, early growth response 3, Acetyl-CoA transporter, death receptor 5, and cyclin C) differentially correlate to athologic markers in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y, Yamamoto M, Tanaka F, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwia J, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 617-627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ataxic vs painful form of paraneoplastic neuropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Oki Y, Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Katsuno M, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Shiraishi M, Yazaki S, Nokura K, Yamamoto H,Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 69 ページ: 564-572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for a protective role for heat shock factor l and heat shock protein 70 against colitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Namba T, Arai Y, Fujimoto M, Adachi H, Sobue G, Takeuchi K, Nakai A, Mizushima T
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 23240-23252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disulfide bond mediates aggregation, toxicity, and ubiquitylation of familial amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Niwa J, Yamada S, Ishigaki S, Sone J, Takahashi M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 282 ページ: 28087-28095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent progress in alcoholic and thiamine-deficiency neuropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Oki Y, Iijima M, katsuno M, Hattori N, Sobue G
  • 雑誌名: Current trend in Neurology 2 ページ: 79-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategies for spinal and bulbar musculara atrophy (SBMA) (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Bannno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Minamiyama M, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Drugns of the Future 32 ページ: 907-917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonmyelinating Schwann cell involvement with well-preserved unmyelinated axons in Charco-Matie-Tooth disease type 1A (2007)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Mori K, Yamamoto M, Hattori N, Katsuno M, Tanaka F, Watanabe H, Doyu M, Yoshikawa H, Sobue G
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 66 ページ: 1027-1036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dobutamine stress test unmasks cardiac sympathetic denervation in Parkinson's disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Hirayama M, Ito H, Takamori M, Hamada K, Takeuchi S, Watanabe H, Koike Y, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Sci 263 ページ: 133-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyramidal tract degeneration in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Yoshida M, Hashizume Y, Kitamoto T, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology 27 ページ: 434-441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypophosphataemic neuropathy in a patient who received intravenous hyperalimentation (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y, Mori K, Koike H, Mano K, Goto Y, Kato T, Nakano T, Furukawa D, Sobue G
  • 雑誌名: Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 1159-1160
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5'splice sites (2007)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, Shinmi J, Zhang Z, Takeshima Y, Matsuo M, Sobue G, Ohno K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 35 ページ: 5995-6003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravenous immunoglobulin therapy markedly ameliorates muscle weakness and severe pain in proximal diabetic neuropathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawagashira Y, Watanabe H, Oki Y, Iijima M, Koike H, Hattori N, Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 899-901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scientific highlights. 17th International Symposium on ALS/MND Yokohama, Japan, November 30, 2006 through December 2, 2006 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler (2) ページ: 121-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 33 ページ: 135-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of combined fractional anisotropy and apparent diffusion coefficient values for detection of involvement in multiple system atropyh (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Watanabe H, Kawai Y, Atsuta N, Tanaka F, Naganawa S, Fukatsu H, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 ページ: 722-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Chang YJ, Yu IC, Yeh S, Wu CC, Miyamoto H, Merry DE, Sobue G, Chen LM, Chang SS, Chang C
  • 雑誌名: Nat Med 13 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SODI proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 25 ページ: 331-241
  • 査読あり